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Mucopolissacaridose

Mucopolissacaridose

Escrito por  Segunda, 27 Novembro 2017 18:00


Mucopolissacaridoses são doenças de armazenamento

A mucopolissacaridose (MPS) é um grupo de “doenças de depósito” raras, hereditárias e incuráveis. A MPS tem o nome de mucopolissacarídeos (açúcares ligados a proteínas), que não são degradados corretamente nessas doenças, fazendo com que os produtos do metabolismo incompleto se acumulem no corpo. Os mucopolissacarídeos armazenados, hoje chamados glicosaminoglicanos (GAGs), começam a perturbar as funções celulares. Estima-se que um em 25.000 recém-nascidos tenha algum tipo de mucopolissacaridose (incidência de 1: 25.000). Quando os sistemas de manutenção falham, os GAGs são constantemente produzidos pelo corpo e são necessários como blocos de construção para ossos, cartilagens e tendões, por exemplo. Ao mesmo tempo, os GAGs antigos são quebrados e eliminados do corpo. As enzimas responsáveis por quebrá-las são encontradas nos lisossomos, que são pequenos componentes das células. Na MPS, o ciclo falha: uma das enzimas do lisossoma necessárias para o metabolismo dos GAGs é defeituosa, deficiente ou ausente, impedindo a quebra dos GAGs. Como resultado, o corpo forma produtos que não pode eliminar, mais comumente dermatan, heparan ou sulfato de keratan. Esses produtos se acumulam em diferentes partes do corpo, causando problemas funcionais e sintomas em muitos tecidos e órgãos diferentes. Alguns dos produtos do metabolismo incompleto são excretados na urina, o que pode ser útil para o diagnóstico.

Muitos tipos de MPS

As sete principais categorias de MPS são determinadas pela deficiência enzimática envolvida. Muitas das principais categorias também incluem subcategorias nomeadas, que foram originalmente destinadas a descrever a gravidade ou sintomas típicos da doença. Mesmo os casos categorizados com o mesmo nome são diferentes uns dos outros. A MPS é influenciada por muitas variáveis que ainda não são compreendidas. Um fator é que a enzima necessária às vezes está presente em quantidade suficiente para aliviar os sintomas. De um modo geral, os sintomas da MPS I, II, VI e VII são mais evidentes nos tecidos moles e esqueléticos, e muitas vezes também no cérebro (na MPS I ou II severa e na MPS VII). Os sintomas da MPS IV são principalmente esqueléticos, enquanto a MPS III afeta principalmente o sistema nervoso central.

As subcategorias estão gradualmente sendo abandonadas porque a gama de sintomas para cada tipo de MPS abrange um espectro de formas menos sintomáticas às mais severas. Por exemplo, é mais fácil simplesmente referir-se a formas severas ou mais leves de MPS I, porque a fronteira entre a forma de Hurler e Hurler-Scheie, ou a forma de Hurler-Scheie e Scheie, não é clara.

Genética do MPS

As doenças da MPS são hereditárias. Com uma exceção, eles são herdados recessivamente em autossomos (cromossomos além dos cromossomos sexuais).
Uma doença é herdada de forma recessiva quando pais que são saudáveis contribuem com um “gene da doença” para o filho. Os pais são considerados "portadores" do gene da doença. Se um dos pais contribui com uma cópia saudável do gene, ele “mascara” a atividade de sua contraparte defeituosa e impede que a doença seja expressa. Como a herança autossômica não é ligada ao sexo, meninas e meninos têm a mesma probabilidade de desenvolver a doença.
Todos nós temos numerosos genes de doenças que desconhecemos se estão emparelhados com genes saudáveis. Quando dois pais têm o mesmo gene da doença hereditário autossômico recessivo, eles têm 75% de chance de produzir uma criança saudável. MPS II (síndrome de Hunter) é uma exceção porque é herdada recessivamente em cromossomos sexuais, especificamente cromossomos X. As mulheres têm dois cromossomos X (XX), mas os homens têm apenas um cromossomo X junto com um cromossomo Y (XY). Nas mulheres, um cromossomo X saudável protege contra a MPS II mesmo que o outro cromossomo X carregue o gene da doença. Homens cujo único cromossomo X inclui o gene defeituoso desenvolverão a doença.
As a result, MPS II patients are practically always men. If a woman has an X chromosome with the MPS II genetic defect and gives birth to a boy, there is a 50% chance that her son will be healthy. All her daughters will be healthy,but they could be carriers of the defective gene.
When a couple has a child with a recessively inherited disease for the first time, it usually comesas a surprise. If the couple plans to have more children, tests can be done in an early stage of pregnancy to find out whether the next child also has the disease. How the body is affected

Na MPS e em outras doenças de armazenamento, os produtos metabólicos que não foram eliminados têm impacto no funcionamento de células, tecidos e órgãos. Os produtos geralmente se acumulam e causam sintomas em diferentes partes do corpo. Cada caso é único, no entanto, e pode não envolver todos os sintomas mencionados abaixo. A forma grave da MPS I (síndrome de Hurler) é a mais grave das doenças do MPS, por isso é usada como exemplo aqui.
As crianças afetadas parecem normais ao nascimento, mas mudanças típicas relacionadas à doença podem já começar a ocorrer durante o primeiro ano de vida. O crescimento anormalmente rápido da cabeça, características faciais características e as hérnias desenvolvidas por muitas das crianças geralmente levam a exames adicionais e a um diagnóstico até o final do primeiro ano.
Características faciais típicas incluem uma testa proeminente, ponte nasal deprimida e nariz largo, bem como bochechas rechonchudas e lábios. Em um estágio posterior, a boca é frequentemente aberta e a língua pode ficar entre os lábios e os dentes. A MPS I aumenta a suscetibilidade a infecções de ouvido e respiratórias. A audição fica comprometida como resultado de infecções auditivas recorrentes e aumento de acumulações. A turvação da córnea é um dos problemas mais típicos que causam deficiência visual. O coração também é vulnerável: acumulações podem causar estreitamento das artérias coronárias ou espessamento das válvulas cardíacas, que muitas vezes se tornam vazadas. O fígado e o baço aumentam de tamanho.

A criança pode crescer normalmente a princípio, mas geralmente deixa de ganhar altura por volta dos três anos de idade. As mãos são largas e os dedos são curtos devido ao desenvolvimento anormal do esqueleto. As costelas são em forma de remo, as clavículas são curtas e grossas e as vértebras são malformadas. As vértebras podem facilmente deslocar-se para fora do lugar, especialmente na área do pescoço, algo a ter em mente quando se desloca ou dobra a cabeça do paciente em conexão com o atendimento odontológico ou quando se administra anestesia, por exemplo. A coluna não permanece reta (formação de hump ou escoliose), os ossos pélvicos se desenvolvem mal e as extremidades dos ossos longos dos braços e pernas são anormais. Malformações esqueléticas e acumulações nos tecidos moles ao redor das articulações levam à rigidez articular e ao comprometimento da mobilidade.
O aumento das acumulações no cérebro causa um atraso no desenvolvimento mental, que geralmente é perceptível na idade de 1 a 2 anos, embora o desenvolvimento continue a ocorrer. As habilidades começam a diminuir cerca de 2 a 3 anos depois.

Características de doenças semelhantes e diferentes As doenças de MPS têm muito em comum em termos do espectro de sintomas, mas a MPS I progride mais rapidamente do que qualquer outra forma. Existem diferenças nos sintomas também. A MPS III, em particular, é diferente das outras formas de MPS de várias maneiras. Uma diferença muito importante é que o desenvolvimento mental não é anormal em um grau significativo, se é que o é, em algumas formas de MPS. A principal razão pela qual algumas acumulações têm mais efeitos nocivos do que outras não é conhecida. Uma maneira de distinguir entre as formas de MPS é que a turvação da córnea não ocorre na MPS II (Hunter) ou na MPS III (Sanfilippo). Baixa estatura é uma característica típica do MPS. O crescimento pode até parar antes que a criança tenha 3 anos de idade, resultando em uma altura final de menos de três pés. Na MPS III, o crescimento é mais robusto e continua até que a criança tenha cerca de 10 anos de idade. Nos casos mais leves, o crescimento pode continuar até que a criança tenha quase um metro e meio de altura. A rigidez articular é típica para a maioria das formas de MPS, mas não é consistente com o perfil de sintomas da MPS IV (Morquio), em que as articulações são descritas como frouxas.

Uma consequência séria para a coluna cervical é que as vértebras podem deslizar para fora do lugar, portanto cuidado especial deve ser observado ao dobrar a cabeça. A rigidez articular também não é uma característica típica da MPS III no estágio inicial; a mobilidade é boa inicialmente e permanece inalterada por um tempo bastante longo. Na MPS III, o declínio cognitivo começa na idade de 1,5 a 3 anos, geralmente cerca de dez anos antes que as habilidades motoras comecem a enfraquecer. O sono e os problemas comportamentais começam aos 3 ou 4 anos de idade. Na MPS III, as características faciais típicas da MPS podem ser muito leves. Quando uma criança que parece “normal” se comporta de forma bastante anormal, ela pode levar ao caminho errado do diagnóstico; TDAH ou transtornos do espectro do autismo podem ser considerados, retardando o diagnóstico correto.

Tratar sintomas versus a causa raiz

Não há tratamento curativo para qualquer forma de mucopolissacaridose. As doenças da MPS são progressivas e geralmente limitantes da vida. Na ausência de uma cura real, os sintomas são tratados em vez disso. Exemplos de tratamento sintomático incluem correção de hérnia, descompressão cirúrgica da medula espinhal, remoção de amígdalas e adenoides, colocação de sonda auricular para reduzir infecções, procedimentos ortopédicos para problemas esqueléticos, transplantes de córnea, etc. Não há dois pacientes iguais, então o tratamento sintomático também é individualizado. Devido aos problemas de rigidez muscular e articular na maioria das formas de MPS, a fisioterapia é essencial para o tratamento sintomático e para prevenir o comprometimento funcional. A manutenção da mobilidade articular tanto quanto possível melhora a qualidade de vida do paciente. Equipamentos que ajudam nas tarefas diárias servem ao mesmo propósito, além de identificar e remover obstáculos no ambiente do paciente. As oportunidades de tratamento de MPS melhoraram nos últimos anos. Embora não tenha havido nenhum avanço final, o tratamento para alguns tipos de MPS já pode ser direcionado para a causa raiz, a deficiência enzimática.Esses tratamentos resultaram em melhor qualidade de vida e maior tempo de vida.

Transplante de células-tronco do sangue

Os transplantes de células-tronco do sangue foram tentados desde os anos 80, sendo a ideia que eles poderiam desencadear a produção da enzima deficiente. O tratamento consiste em transplantar células-tronco do sangue de um doador saudável para o corpo do paciente. Se o procedimento funcionar, as células doadas “grudam” e começam a se multiplicar, produzindo todas as enzimas que produziram no doador, incluindo a que faltava ao receptor do transplante. Os tratamentos foram parcialmente bem sucedidos. As acumulações de GAG existentes em muitos tecidos e órgãos diminuíram depois que a produção de enzimas foi estabelecida, e a formação de novas células diminuiu. Isso reduziu os sintomas. No entanto, o cérebro não foi afetado pela influência positiva da enzima.Os sintomas de comprometimento cognitivo não foram reduzidos significativamente, embora a taxa de declínio tenha diminuído. O transplante de células-tronco deve ser feito o mais cedo possível, antes que ocorram acumulações significativas no cérebro.

Os transplantes de células-tronco não tiveram efeito suficiente em todas as formas de MPS para serem considerados um tratamento adequado. Pacientes com MPS grave I ou MPS II, bem como MPS VII, foram os mais beneficiados pelos transplantes de células-tronco. O transplante de células-tronco é um tratamento drástico. Em cada caso individual, deve-se considerar cuidadosamente se os benefícios potenciais de um transplante de células-tronco são grandes o suficiente para justificar o risco de efeitos adversos. Outra razão pela qual essa forma de tratamento se tornou menos popular recentemente é que resultados promissores foram obtidos. da terapia de reposição enzimática.

Terapia de reposição enzimática

A enzima defeituosa ou ausente é conhecida para cada um dos vários tipos de MPS. Parece natural supor que, se um "remédio" pudesse ser produzido para substituir a enzima, e se isso fosse fornecido a pessoas que precisassem dela, a doença poderia ser controlada. De fato, a terapia com enzimas (reposição) já foi desenvolvida para MPS I, MPS II e MPS VI. Os produtos terapêuticos laronidase (para MPS I), idursulfase (para MPS II) e galsulfase (para MPS VI) são administrados por via intravenosa em um hospital uma vez por semana. A infusão demora várias horas de cada vez. O tratamento continua durante toda a vida do paciente. Assim como no tratamento medicamentoso em geral, efeitos adversos, como reações alérgicas, são possíveis.
Os resultados do tratamento foram bons, embora o desafio para a terapia enzimática também tenha sido o de estender o efeito ao cérebro. O cérebro é protegido por um mecanismo importante conhecido como a barreira hemato-encefálica, que impede que substâncias nocivas na corrente sanguínea entrem no cérebro. O efeito benéfico da barreira hemato-encefálica se torna uma desvantagem quando é desejável que uma substância entre no cérebro, como na terapia enzimática. Embora a terapia alivia muitos outros sintomas, ela tem pouco impacto no acúmulo que ocorreu no cérebro e produziu efeitos antes do início do tratamento.


Uma maneira de contornar essa limitação é administrar a terapia enzimática diretamente no espaço fluido ao redor da medula espinhal, que por sua vez está conectada ao cérebro. Bons resultados também foram obtidos com essa abordagem, mas o tratamento ainda não foi registrado oficialmente. 
A segurança e a eficácia de um tratamento devem ser comprovadas em estudos de alta qualidade antes que o registro possa ser concluído, mas para doenças raras, coletar tais evidências leva tempo. Os estudos ainda estão em andamento, e parece que o registro eventualmente será realizado também para administrar a terapia de reposição enzimática no espaço fluido ao redor da medula espinhal.
Outras possibilidades de tratamento são constantemente perseguidas com a ajuda de testes em animais e culturas de células. Embora o caminho de tais testes para tratamentos de pacientes estabelecidos seja longo, é importante continuar desenvolvendo tratamentos de MPS.
Habilidades especiais necessárias para o tratamento As doenças de MPS são extremamente raras e é compreensível que os profissionais de saúde não sejam necessariamente conhecedores ou experientes em seu tratamento. No entanto, a MPS em pacientes finlandeses é geralmente suspeitada inicialmente em uma clínica de saúde infantil ou centro de saúde pública.
O crescimento excessivamente rápido da cabeça, assim como as infecções persistentes da orelha e das vias respiratórias, podem apontar para o diagnóstico correto. Diagnóstico e tratamento, pelo menos na fase inicial, ocorrem em um hospital universitário. Especialização em vários campos diferentes é necessária. Neurologistas, ortopedistas, cirurgiões, especialistas em transplante de células-tronco, oftalmologistas, otorrinolaringologistas, cardiologistas, anestesistas e dentistas normalmente participam no tratamento. O tratamento centralizado é particularmente importante para as doenças raras, contribuindo para o conhecimento e a experiência acumulados. Isso garante o melhor atendimento médico possível para o paciente.

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