O que é o NBIA?

Neurodegeneração com Acúmulo de Ferro Cerebral, do inglês, NBIA (Neurodegeneration with Brain Iron Accumulation) é um grupo de desordens neurológicas genéticas raras caracterizadas por acúmulo anormal de ferro nos gânglios da base. Os gânglios da base são uma coleção de estruturas nas profundezas da base do cérebro que auxiliam na regulação dos movimentos.

A relação exata entre o acúmulo de ferro e os sintomas da NBIA não é totalmente compreendida. Embora todos nós normalmente tenhamos ferro nesta área, as pessoas com NBIA têm ferro extra que pode ser visto na ressonância magnética (ressonância magnética). Certas visões de ressonância magnética (imagens ponderadas em T1 e T2) mostram o ferro como regiões escuras no cérebro. O ferro cerebral elevado é visto com mais frequência na parte dos gânglios da base, denominada globus pallidus. Também é freqüentemente visto em outra parte chamada substantia nigra.

A NBIA é progressiva e, neste momento, não há cura.

Características dos Distúrbios

As manifestações clínicas marcantes da NBIA relacionam-se com a função muscular do corpo e apresentam um distúrbio do movimento progressivo. Existem vários termos descritivos para os sintomas neuromusculares associados a todas as formas de NBIA.

A distonia descreve cãibras musculares involuntárias que podem forçar certas partes do corpo a movimentos e posições incomuns e, às vezes, dolorosas.

A coreoatetose é uma condição caracterizada por movimentos involuntários, rápidos e espasmódicos (coréia) que ocorrem associados a movimentos relativamente lentos, sinuosos e contorcidos (atetose).

Além disso, pode haver rigidez nos braços e pernas devido à resistência contínua ao relaxamento muscular (espasticidade) e ao aperto anormal dos músculos (rigidez muscular). Espasticidade e rigidez muscular geralmente começam nas pernas e depois se desenvolvem nos braços.

O parkinsonismo é uma condição marcada por tremor, lentidão, rigidez e mau equilíbrio. Conforme os indivíduos afetados envelhecem, eles podem eventualmente perder o controle dos movimentos voluntários. Espasmos musculares combinados com diminuição da massa óssea podem resultar em fraturas ósseas não causadas por trauma ou acidente.

A distonia afeta os músculos da boca e da garganta, o que pode causar má articulação e entorpecimento (disartria) e dificuldade para engolir (disfagia). A progressão da distonia nesses músculos pode resultar em perda de fala e em morder a língua de maneira incontrolável.

Formas específicas de distonia que podem ocorrer em associação com a NBIA incluem blefaroespasmo e torcicolo. Blefaroespasmo é uma condição na qual os músculos das pálpebras não funcionam adequadamente, resultando em piscar excessivo e fechamento involuntário das pálpebras. Torcicolo é uma condição em que há contrações involuntárias dos músculos do pescoço, resultando em movimentos anormais e posições da cabeça e do pescoço.

A maioria das formas de NBIA envolve doença ocular. Os problemas mais comuns são degeneração da retina e atrofia óptica. A retina é uma membrana fina que reveste a parte de trás do globo ocular; ajuda o olho a perceber uma imagem e enviá-la ao cérebro. Na NBIA, os primeiros sinais de degeneração da retina podem ser má visão noturna ou visão de túnel. Pode eventualmente causar perda significativa de visão.

A atrofia óptica afeta o nervo óptico, que envia mensagens entre a retina e o cérebro. O nervo óptico é como um cabo com milhares de minúsculos fios elétricos, cada um carregando alguma informação visual para o cérebro. Quando o nervo está danificado ou se rompe, a visão pode ficar embaçada, a visão lateral ou a visão de cores podem estar anormais, a pupila pode não funcionar corretamente ou pode haver diminuição da luminosidade em um olho comparado ao outro. Eventualmente, a atrofia óptica pode causar cegueira.

Uma perda geral de células cerebrais e tecido também é freqüentemente observada, condições chamadas atrofia cerebral e atrofia cerebelar.

Algumas formas de NBIA envolvem atrasos no desenvolvimento, principalmente relacionados às habilidades motoras (movimento). Embora o declínio cognitivo ocorra em alguns tipos do transtorno, mais freqüentemente o pensamento, a percepção e outros processos mentais são relativamente poupados. O teste intelectual pode ser dificultado pelo distúrbio do movimento; portanto, novos métodos de estudo da inteligência são necessários para determinar se há características cognitivas envolvidas.

O início da NBIA varia desde a infância até a idade adulta. A progressão pode ser rápida ou lenta com longos períodos de estabilidade. Os sintomas podem variar muito de caso para caso, em parte porque a causa genética pode diferir entre as famílias. Além disso, mudanças diferentes (mutações) dentro de um gene podem levar a uma apresentação mais ou menos grave.

Os fatores que influenciam a gravidade da doença e a taxa de progressão ainda são desconhecidos. Geralmente, indivíduos com NBIA desenvolvem incapacidades crescentes durante o curso da doença. À medida que a doença progride, geralmente é necessário ajustar os medicamentos e outros tratamentos. Pode levar várias tentativas antes que a melhor combinação seja encontrada.

Dispositivos auxiliares podem se tornar necessários e podem incluir cadeiras de rodas e dispositivos que ajudam na fala.

Indivíduos com NBIA também compartilham um achado nas células nervosas que só pode ser detectado através da microscopia eletrônica no tecido nervoso obtido a partir de uma biópsia. As células nervosas têm longas extensões, chamadas axônios que transmitem mensagens de uma célula nervosa para a próxima. Na NBIA, alguns axônios são encontrados inchados com coleções de detritos celulares ou “lixo” que não deveriam estar lá. Esses inchaços são chamados esferóides, corpos esferóides ou esferóides axonais. Na maioria das formas de NBIA, os esferóides estão localizados apenas nos nervos do cérebro e da medula espinhal. Portanto, eles geralmente não são detectados até que uma autópsia seja realizada em alguém que faleceu.

Na distrofia neuroaxonal infantil, ou INAD, no entanto, esferóides também são encontrados em nervos por todo o corpo e uma biópsia pode ser feita na pele, músculo ou outro tecido para procurá-los. Em alguns casos de MPAN, esferóides também foram encontrados em nervos periféricos.

História

Antes de 2001, o NBIA era chamado de doença de Hallervorden-Spatz ou síndrome. Pesquisadores mudaram o nome para refletir mais de perto as características do distúrbio e para se dissociarem do nome anterior de dois médicos nazistas antiéticos que identificaram e estudaram o distúrbio.

Todas as formas de NBIA foram incluídas sob o nome de Hallervorden-Spatz até 2001, quando o primeiro gene da NBIA foi descoberto. Esse gene causa a forma mais comum de NBIA - Neurodegeneração Associada a Pantotenato Quinase, ou PKAN.

Com o passar dos anos, mais genes e distúrbios se tornaram parte da família NBIA. Em 2006, o gene PLA2G6 foi descoberto e outro distúrbio da NBIA foi identificado, agora conhecido como Neurodegeneração Associada à PLA2G6, ou PLAN. A distrofia neuroaxonal infantil, ou INAD, está sob o plano PLAN.

Em 2011, o gene C19orf12 foi identificado como responsável pela neurodegeneração associada à proteína da membrana mitocondrial, ou MPAN.

Logo depois, em 2012, outro distúrbio foi colocado sob o guarda-chuva da NBIA - Neurodegeneração Associada a Proteína Beta-Propeller ou BPAN.

Estes quatro subtipos de NBIA são considerados os mais frequentes e são identificáveis pelos seus sintomas variáveis e alterações gênicas associadas.

Seis outros distúrbios mais raros também estão sob o guarda-chuva da NBIA, elevando o total atual para dez.

Todos os distúrbios da NBIA têm sintomas separados e identificam marcadores, mas são semelhantes, pois têm acúmulo de ferro em uma área específica do cérebro e são caracterizados por um distúrbio do movimento progressivo. Pesquisadores esperam que esse número continue crescendo à medida que mais genes forem descobertos.

Indivíduos afetados que apresentam sintomas clínicos de NBIA, mas sem confirmação genética, são considerados portadores de NBIA idiopática ou NBIA de origem desconhecida.

Genética

Das dez formas de NBIA atualmente identificadas, todas, exceto duas, são recessivas. Como a maioria dos nossos genes existe em pares (um vindo da mãe e outro vindo do pai), normalmente carregamos duas cópias funcionais de cada gene. Quando uma cópia de um gene recessivo tem uma alteração (mutação), a pessoa ainda deve ter saúde normal. Essa pessoa é chamada de portadora.

Doenças recessivas só ocorrem quando ambos os pais são portadores da mesma condição e passam seus genes alterados para o filho. Estatisticamente, há uma chance em quatro de que dois portadores teriam uma criança afetada. Há duas ou quatro chances de os pais terem um filho que também seja portador, e há uma chance em quatro de que eles tenham um filho que não tenha recebido a mutação genética.

A neuroferritinopatia é uma condição dominante. Uma pessoa afetada com neuroferritinopatia tem uma cópia de trabalho e uma cópia do gene que é mutado. Esta mutação única é suficiente para causar a doença. Há uma chance de 50% de que um indivíduo afetado passe a mudança de gene para qualquer um de seus filhos. A maioria dos indivíduos afetados tem um dos pais que também é afetado.

Acredita-se que a neurodegeneração associada à proteína da hélice beta ocorre de novo, o que significa que há uma alteração em um gene que é novo no indivíduo afetado e não foi herdada de nenhum dos pais. Isso pode acontecer em uma célula germinativa (óvulo ou espermatozóide) de um dos pais ou no próprio óvulo fertilizado. No caso da BPAN, o gene está no cromossomo X, um dos dois cromossomos que determinam o sexo.

População Afetada

Em geral, o NBIA afeta homens e mulheres em números iguais (BPAN ocorre mais freqüentemente em mulheres). A frequência de NBIA na população geral é estimada entre uma a três pessoas por 1 milhão de indivíduos.

Como os distúrbios raros, como o NBIA, muitas vezes não são reconhecidos, esses distúrbios podem ser subdiagnosticados ou diagnosticados incorretamente, dificultando a determinação da precisão dessas estimativas.

Terapias

O tratamento da NBIA é direcionado para os sintomas específicos que aparecem em cada indivíduo. A pesquisa está se concentrando em uma melhor compreensão das causas subjacentes da NBIA, o que pode eventualmente revelar um tratamento mais abrangente.

O tratamento pode exigir os esforços coordenados de uma equipe de especialistas. Médicos com quem a família pode trabalhar incluem o pediatra ou internista, neurologista, pneumologista, oftalmologista, ortopedista, gastroenterologista e geneticista clínico.

Uma abordagem de equipe para terapia de suporte pode incluir fisioterapia, fisiologia do exercício, terapia ocupacional e terapia da fala. Além disso, muitas famílias podem se beneficiar do aconselhamento genético.

Uma das formas mais consistentes de alívio da distonia é o baclofeno. Este medicamento é tomado pela primeira vez por via oral. Uma bomba de baclofen tem sido usada para administrar doses regulares automaticamente no fluido espinhal. A bomba pode ser uma opção para alguns indivíduos da NBIA, e uma avaliação pode ser feita para determinar a probabilidade de que eles responderiam positivamente a uma bomba.

O agente anticolinérgico triexifenidil (nome comercial em alguns países é Artane) é um segundo medicamento que pode ser tomado sozinho ou em combinação com baclofeno. A combinação de baclofeno e artano foi considerada útil para muitas pessoas com PKAN.

A levodopa / carbidopa (Sinemet) tem sido útil em alguns pacientes com NBIA idiopática, embora não pareça ser útil para pacientes com PKAN.

Outros medicamentos para relaxar os músculos incluem os benzodiazepínicos, como o diazepam (o nome comercial em alguns países é Valium) e o lorazepam (nome comercial em alguns países é Ativan). A eficácia e a tolerabilidade podem variar de paciente para paciente.

Indivíduos que experimentam convulsões geralmente se beneficiam de drogas anticonvulsivas padrão. Além disso, as abordagens padrão para o manejo da dor são geralmente recomendadas quando não há tratamento identificável para a causa subjacente da dor.

Muitos indivíduos com NBIA têm constipação em andamento devido à diminuição da atividade, dieta e / ou efeitos colaterais da medicação. Suplementos de fibras sem prescrição e amaciantes de fezes muitas vezes podem melhorar o desconforto.

Drogas que reduzem os níveis de ferro no organismo (quelação de ferro) estão sendo estudadas quanto à eficácia no tratamento da NBIA. Alguns estudos mostraram que a droga deferiprona é útil para alguns indivíduos com NBIA. Ensaios clínicos mais abrangentes para este fármaco estão em andamento e ajudarão a avaliar sua eficácia para uso com distúrbios da NBIA.

A injeção de toxina botulínica (Botox) nos músculos afetados pela distonia também pode proporcionar alívio por vários meses de cada vez. Isso causa fraqueza temporária dos músculos que apresentam contrações involuntárias que causam dor, torção, postura anormal ou alterações na voz ou na fala da pessoa. Como cada músculo afetado deve ser injetado, isso é mais prático quando um indivíduo tem distonia que afeta significativamente uma área específica do corpo, como a mão ou a mandíbula.

Estimulação Cerebral Profunda (DBS) é outro tratamento usado para controlar a distonia. É realizado implantando eletrodos no cérebro com um dispositivo programável (neuroestimulador) sob a pele do tórax ou do abdômen. O neuroestimulador envia impulsos para áreas específicas do cérebro, alterando assim os padrões patológicos de atividade nos gânglios da base que fazem com que os músculos se movam de maneira dolorosa. O DBS foi experimentado em vários indivíduos da NBIA com alguns bons resultados, embora não esteja claro se existe um benefício a longo prazo.

Os benefícios e limitações de qualquer um dos tratamentos acima devem ser discutidos em detalhes com um médico.

Distúrbios da NBIA

A PKAN, ou Neurodegeneração Associada à Pantotênica Quinase, é causada por mutações no gene PANK2. Esta é a forma mais comum de NBIA, representando 35% a 50% da população da NBIA. Este gene fornece a instrução para fazer uma enzima chamada pantotenato quinase. A pesquisa atual está investigando como esta enzima em falta resulta em danos às células nervosas no cérebro, bem como o acúmulo de ferro característico.

A PKAN é geralmente separada em formas clássicas e atípicas, embora algumas pessoas tenham características que as coloquem entre essas duas categorias. Indivíduos com doença clássica têm uma progressão mais rápida dos sintomas. Na maioria dos casos, a doença atípica progride lentamente ao longo de vários anos e, às vezes, décadas. Os sintomas e achados físicos variam de caso para caso.

As crianças com PKAN tipicamente manifestam problemas de marcha por volta dos 3 anos de idade e, posteriormente, desenvolvem sinais progressivos de distonia, disartria, rigidez, espasticidade, hiperreflexia e extensor do pé. Indivíduos com PKAN de início tardio tendem a apresentar dificuldade na fala. Os sintomas psiquiátricos são mais frequentes na forma de manifestação tardia.

A degeneração da retina é comum, particularmente na PKAN clássica.

PLAN, ou Neurodegeneração Associada a PLA2G6, é nomeado para o gene responsável, PLA2G6. O grupo inclui a Distrofia Neuroaxonal Infantil, ou NAD, ou distrofia neuroaxonal atípica, que começa alguns anos depois, e uma forma adulta de distonia-parkinsonismo na qual o início ocorre na segunda a terceira década em pacientes com distonia, alterações neuropsiquiátricas, lentidão, falta de equilíbrio e rigidez.

O INAD clássico tem início precoce e rápida progressão. Os indivíduos afetados geralmente desenvolvem sinais e sintomas da doença entre 6 meses e 3 anos de idade. Os primeiros sinais são frequentemente atrasos no desenvolvimento de habilidades, como caminhar e conversar. As crianças podem ser flexíveis ou ter um tônus muscular baixo no início (hipotonia), mas isso mais tarde se transforma em rigidez (espasticidade) à medida que envelhecem, especialmente nos braços e nas pernas. A doença ocular causada pela degeneração do nervo óptico (atrofia óptica) é comum e pode causar má visão e eventual cegueira.

A NAD geralmente começa em uma idade posterior ao INAD, tipicamente durante a primeira infância, embora possa ser até a segunda década. Tem uma progressão mais lenta e uma variedade diferente de problemas de movimento do que o INAD. No início, as crianças podem ter atraso na fala ou características semelhantes ao autismo. Eventualmente, a dificuldade com o movimento se desenvolve. Ao contrário do clássico INAD, esses indivíduos “atípicos” geralmente apresentam distonia. Eles também são mais propensos a ter mudanças de comportamento, como ser impulsivo, não ser capaz de prestar atenção por longos períodos de tempo ou ficar deprimido, o que pode exigir tratamento por um médico.

O MPAN, ou Neurodegeneração Associada à Proteína da Membrana Mitocondrial, é causada pelo gene autossômico recessivo, C19orf12. O início ocorre na infância até o início da idade adulta com distonia, espasticidade, fraqueza, atrofia óptica e alterações neuropsiquiátricas.

BPAN, ou Neurodegeneração Associada a Proteína Beta-propeller, é causada por mutações no gene WDR45, localizado no cromossomo X. Até o momento, todos os indivíduos afetados relatados foram casos simplex (ou seja, uma única ocorrência em uma família). A maioria são do sexo feminino, indicando que as mutações são novas ou de novo e sugerem que as mutações são letais na maioria dos homens. Os indivíduos afetados têm um atraso global no desenvolvimento durante a infância, com ganhos lentos motores e cognitivos. No entanto, durante a adolescência ou a idade adulta, eles experimentam um início relativamente súbito de distonia progressiva - parkinsonismo e demência.

A Aceruloplasminemia tem sido estudada principalmente no Japão, onde ocorre em cerca de um por 2 milhões de adultos. Não está claro com que frequência ocorre em outras populações. O gene responsável é o CP. É incomum de outras formas de NBIA porque o ferro se acumula não apenas no cérebro, mas em outros órgãos, incluindo o fígado. Os principais sintomas são degeneração da retina, diabetes e doenças neurológicas relacionadas ao acúmulo de ferro nos gânglios da base. Os problemas de movimento incluem distonia de face e pescoço, blefarospasmo, tremores e movimentos bruscos.

A FAHN, ou Neurodegeneração associada à Hidroxilase de Ácidos Graxos, é causada por uma mutação no gene FA2H. Atualmente, apenas algumas famílias foram identificadas com essa forma rara de NBIA. O início ocorre na infância com distonia nas pernas, fraqueza e queda. Indivíduos afetados também experimentam atrofia óptica, atrofia cerebelar profunda e alterações da substância branca no cérebro, além de ferro no cérebro.

Kufor-Rakeb é nomeado para a aldeia na Jordânia, onde foi descrita pela primeira vez em 1994. Em 2010, uma mutação no gene ATP13A2 foi considerado responsável. Dois indivíduos nos Estados Unidos foram encontrados para ter esta forma de NBIA, e há alguns na América do Sul, Oriente Médio, países da Ásia e um da Itália. Tem sido sugerido que apenas uma parte dos casos pode ter acúmulo de ferro; pode desenvolver-se tardiamente no curso da doença ou só pode estar associada a mutações mais graves. Os sintomas incluem parkinsonismo juvenil, demência, movimentos oculares anormais e contrações involuntárias dos músculos faciais e dos dedos.

A neuroferritinopatia é a única forma geneticamente dominante de NBIA identificada até agora. Começa tipicamente durante a vida adulta com distonia, movimentos espasmódicos (coreia) e mudanças leves no pensamento (efeitos cognitivos). Em 20 anos, geralmente começa a afetar o movimento em todos os membros e causa dificuldade para falar e se assemelha à doença de Huntington. Embora a prevalência seja desconhecida, apenas cerca de 100 casos foram encontrados e a maioria deles compartilha a mesma alteração genética, sugerindo que eles descendem de um ancestral comum. É causada por mutações no gene FTL, que significa a luz da ferritina. Isso se refere a uma das duas subunidades de proteína que compõem a ferritina, uma proteína no corpo que ajuda a armazenar e desintoxicar o ferro. Os indivíduos afetados têm ressonâncias magnéticas diferentes das de outros pacientes com NBIA.

Síndrome de Woodhouse-Sakati é descrita em 12 famílias da Arábia Saudita. Uma mutação do fundador no DCAF17 é responsável pelos casos na população da Arábia Saudita. Dois indivíduos nos Estados Unidos foram recentemente diagnosticados com este distúrbio. Os indivíduos afetados têm ferro e distonia cerebral elevados, além de perda de cabelo, diabetes, perda auditiva, disfunção gonadal e retardo mental.

A CoPan, ou Neurodegeneração Associada às Proteínas COASY, é causada por uma mutação no gene COASY. Neste momento, apenas alguns casos foram identificados com esta forma rara de NBIA. Atualmente, parece que o início geralmente ocorre na infância e espasticidade e distonia dos membros inferiores estão presentes no início, enquanto distonia da boca e mandíbula aparece mais tarde no processo da doença. Problemas de fala também são vistos, incluindo gagueira e chorume, causado por disartria.

A NBIA idiopática é um tipo de origem desconhecida que é suspeita de ser genética. É provável que ainda haja vários genes adicionais menos comuns a serem encontrados. Para muitas famílias, a pessoa diagnosticada com NBIA é o primeiro e único indivíduo afetado, por isso é difícil saber se existe um padrão específico de herança. Acredita-se que a maioria desses casos seja provavelmente recessiva, porque existem algumas famílias com mais de uma criança afetada e porque a NBIA idiopática é mais comum em famílias onde os pais são parentes, como primos distantes. Isso torna mais provável que eles compartilhem um gene recessivo comum. Os sintomas nesse grupo são mais variados, pois provavelmente existem várias causas diferentes de neurodegeneração nesse grupo. Tal como acontece com outras formas de NBIA, existem dois tipos de início precoce e de início tardio.