EB

Escrito por  Quarta, 30 Agosto 2017 21:00

A doença das crianças-borboleta

A Epidermólise Bolhosa (EB) inclui um grupo de genodermatoses geneticamente heterogêneas caracterizadas pela fragilidade moderada a excessiva dos tecidos epiteliais com formação de bolhas ou erosões após trauma mínimo (dermatoses mecanobolhosas). Com prevalência cumulativa e incidência de 8,2 e 19,6 doentes para cada 1.000.000 nascidos vivos, respectivamente, a EB pode ser classificada como uma doença rara ou "doença órfã" (Fine, 2010; Fine, 2008).

Nos últimos 25 anos grandes avanços têm ocorrido no esclarecimento clínico e biológico da Epidermólise Bolhosa: novos fenótipos têm sido descritos, abordagens moleculares obtidas e estudos translacionais permitiram significativas inovações na pesquisa clínica e nas abordagens em âmbito celular e de terapia genética (Salam, 2014).

Até agora, mutações foram descritas em pelo menos 18 genes que codificam componentes dos filamentos de queratina no citoesqueleto, da adesividade celular, desmossomos e hemidesmossomos, incluindo as fibrilas de ancoragem na pele nas membranas mucosas. As aberrações moleculares comprometem a integridade funcional e estrutural da adesividade intraepidérmica (ou ancoragem dermo-epidérmica), levando à deiscência tecidual e celular (Fine, 2008).

Os principais genes envolvidos são também parcialmente expressados em outros órgãos, tanto epitelizados (respiratório, gastrointestinal ou trato urogenital) como mesenquimal (tecido músculo-esquelético). Díspar do envolvimento extracutâneo secundário, isso também explica a ocorrência de manifestações extracutâneas primárias e relevantes complicações na EB, resultando-se em uma doença multi-sistêmica com considerável morbidade e mortalidade (Laimer, 2015).

O sintoma clínico cardinal é a moderada a grave fragilidade epitelial, resultando na formação de bolhas e, secundariamente, ao aparecimentos de erosões, ulcerações, crostas e escaras (normalmente atróficas).  Tardiamente, especialmente nos subtipos dermolíticos, pode culminar com complicações como estrangulamentos, estenoses, sinéquias e pseudosindactilia. Mília e miliárias, distúrbios de pigmentação, superinfecções microbianas, distrofia de unhas e alopecia (cicatricial ou atrófica) são características complementares de vários tipos de EB. Em formas severas, SINAIS SITÊMICOS incluem desnutrição, estados catabólicos com retardo de crescimento, inflamações crônicas e recorrentes, infecções/sepsis, anemia e outros sintomas que correspondem ao envolvimento de órgãos específicos, como coprostase, hidronefrose e cardiomiopatias. O tipo (homo versus heterozigoto), número (herança monogênica ou digênica) e localização da mutação (gene ou segmento do gene) assim como o espectro de distúrbios quantitativos (ausência ou redução) ou qualitativos (perda gradual de função) da expressão de proteínas resultam em considerável heterogeneidade genética com complexas correlações geno-fenotípicas.  Até aqui, além do defeito primário estrutural-funcional, do efeito secundário epigenético (expressão do gene alterando a indução de cascatas inflamatórias, por exemplo) e fatores ambientais também exercem impacto sobre o indivíduo, desencadeando a determinação de múltiplos fenótipos (Di Salvio, 2012; Küttner, 2013). O espectro deste último é imensamente extenso. Por outro lado, a formação de bolhas pode ser restrita a áreas mecanicamente mais expostas como mãos e pés, cujas manifestações clínicas podem ocorrer mais tardiamente, em especial no período escolar ou na adolescência. Entretanto, pacientes podem manifestar sintomas graves, extensos, com envolvimento fatal de diversos órgãos com formação de bolhas já presentes ao nascimento (Laimer, 2015).

Atualmente a Epidermólise Bolhosa é classificada basicamente em 4 subtipos baseada principalmente no plano de clivagem da pele: EB Simples, EB Distrófica, EB Juncional e Síndrome Kindler. O espectro de comprometimento clínico da EB, no entanto, se estende a mais de 30 subtipos com mutações patogênicas de pelo menos 18 genes distintos (Laimer, 2015).
    •    Epidermólise Bolhosa Simples: oriunda de uma Herança Autossômica Dominante, este tipo representa a forma mais comum de EB, abrangendo cerca de 75 a 85% dos casos

    •    Epidermólise Bolhosa Juncional: este tipo é oriundo de uma Herança Autossômica Recessiva, distinguindo-se, usualmente, formas generalizada e localizadas das lesões. 

    •    Epidermólise Bolhosa Distrófica: de herança Autossômica Dominante ou Recessiva, neste tipo a fragilidade da pele, bolhas, escaras, mílias e comprometimentos ungueais são sintomas cardinais da maioria das formas dominantes ou recessivas da doença. Mais de 600 mutações particularmente ligadas à mutação do gene COL7A1 que codifica a produção do colágeno VII levam a mudanças estruturais e comprometimento funcional das fibrilas de ancoragem (Bruckner-Tuderman, 2010).

    •    Síndrome Kindler: herdado de forma Autossômica Recessiva, está inicialmente caracterizado por bolhas acrais, predominantemente surgindo na infância. Posteriormente, a fotossensibilidade e poiquilodermia progressiva com atrofia extensa da pele e ênfase nas áreas expostas à irradiação UV vêm à tona. Gengivite e periodontite são comuns; estenoses esofageanas e urogenitais, assim como sintomas gastrointestinais são possíveis. Além do mais, esses doentes têm risco elevado de desenvolverem tumores de pele não-melanocíticos, como o Carcinoma de Células Escamosas. Mutações que causam perda de função no gene FERMT1, por exemplo, que codifica a produção da integrina kindlin-1, um componente responsável pela adesividade tecidual dos queratinócitos basais, tecido periodontal e cólon, ocasionalmente compromete a ancoragem do citoesqueleto actínico com a matriz extracelular  assim como os sinais de transdução do epitélio mesenquimal, entre outros (Margadant, 2013; Has, 2011)


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