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Síndrome do X Frágil

Síndrome do X Frágil

Escrito por  Segunda, 27 Novembro 2017 18:00

Epidemiologia

A prevalência é estimada em aproximadamente 1 / 4000-1 / 5000, embora a prevalência possa variar, dependendo de onde a triagem é realizada no mundo.

Descrição clínica

A Síndrome do X Frágil (SXF) apresenta um fenótipo clínico variável. Nos homens, a doença se apresenta durante a infância com marcos de desenvolvimento atrasados. O déficit intelectual pode ser de gravidade variável e pode incluir problemas de memória de trabalho e de curto prazo, função executiva, linguagem, matemática e habilidades visuo-espaciais. As anomalias comportamentais podem ser leves (por exemplo, ansiedade, instabilidade do humor) a severas (por exemplo, comportamento agressivo, autismo). O comportamento autista pode incluir abanar as mãos, contato visual deficiente, morder as mãos, evitar olhares, fobia social e defesa tátil. Nas mulheres, os distúrbios intelectuais e comportamentais são tipicamente leves e geralmente consistem em timidez, ansiedade social e problemas leves de aprendizado com um QI normal, embora 25% das meninas tenham QI abaixo de 70 anos.. O transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) está presente em mais de 89% dos homens e 30% das mulheres e a desinibição comportamental é muito comum. Otite recorrente (60%) e convulsões (20%) também podem ser observadas. As características físicas são sutis e podem incluir uma face estreita e alongada, orelhas e testa proeminentes, articulações dos dedos hiperextensíveis, pes planus e macroorquidia em homens pós-púberes.

Etiologia

SXF é causada pelo silenciamento transcricional do gene FMR1 (Xq27.3) devido à expansão progressiva e subsequente metilação de repetições de trinucleotídeo (CGG) n na região 5 'não traduzida do gene. Essas mutações totais são originárias de alelos instáveis chamados pré-mutações (55-200 CGG repeats), também associadas a outros fenótipos, incluindo o risco de insuficiência ovariana primária em mulheres e a síndrome de tremor / ataxia associada ao X frágil (FXTAS; ver este termo). Em alguns casos raros, SXF mostrou resultar de mutações intragênicas do ponto de FMR1 ou deleções. O FMR1 codifica para o FMRP, uma proteína de ligação ao RNA que regula a síntese proteica e outras vias de sinalização em dendritos neuronais. Acredita-se que o silenciamento do FMR1 reduz a plasticidade sináptica e a modulação em todo o cérebro, incluindo o hipocampo.

Métodos diagnósticos

O diagnóstico não pode ser baseado no quadro clínico, pois as características físicas podem ser leves ou ausentes e, portanto, é baseado em testes genéticos de FMR1, realizados para todos os pacientes com deficiência intelectual ou autismo.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial inclui outras deficiências intelectuais ligadas ao X, síndrome de Sotos, síndromes de microdeleção (por exemplo, síndrome de deleção 22q11.2), síndrome alcoólica fetal (ver esses termos) ou autismo idiopático.

Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal é baseado na hibridação Southern blot e PCR em amostras de vilosidades coriônicas ou líquido amniótico.

Aconselhamento genético

SXF é um distúrbio dominante ligado ao cromossomo X com penetrância reduzida em mulheres. O aconselhamento genético deve ser oferecido às famílias de um indivíduo afetado ou de portadores da pré-mutação.

Gestão e tratamento

A gestão é baseada em sintomas e requer uma abordagem multidisciplinar. O tratamento com drogas, como estimulantes e inibidores seletivos de recaptação de serotonina (ISRSs, ansiedade, comportamentos obsessivo-compulsivos) e agentes antipsicóticos atípicos (para autolesão, comportamentos agressivos e autismo), deve ser combinado com terapia fonoaudiológica, integração sensorial terapia, planos educacionais individualizados e intervenções comportamentais. Novos tratamentos direcionados para FXS (antagonistas mGluR5, agonistas GABA A e B, minociclina) estão sendo estudados. Os primeiros relatórios são promissores para a minociclina. Esses novos tratamentos provavelmente modificarão o curso da vida da FXS e melhorarão o prognóstico.

Prognóstico

Atualmente, a maioria dos meninos e aproximadamente 30% das meninas com FXS terão deficiência intelectual significativa na vida adulta.

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