Lipofuccinose ceróide

Escrito por  Segunda, 27 Novembro 2017 20:00

Estima-se que os distúrbios de armazenamento lisossomal (LSDs), um grupo de doenças raras envolvendo o acúmulo de material de armazenamento no lisossoma, ocorrem em aproximadamente um em 7500 nascidos vivos [1,2]. As Lipofuscinoses Cereroides Neuronais (NCLs), também conhecidas como Doença de Batten, são um subgrupo de distúrbios do armazenamento lisossomal que podem surgir de mutações genéticas dentro de um dos 14 genes diferentes [3]. Dependendo da mutação genética, esses distúrbios podem afetar indivíduos desde crianças até adultos, embora sejam mais comumente referidos como doenças neurodegenerativas pediátricas (revisado em [4, 5, 6]). A freqüência de NCLs depende da ascendência e do cenário geográfico, com, por exemplo, uma ocorrência estimada de até um em 12.500 nascidos vivos em países anglo-saxônicos (revisado em [7, 8]).

Como mencionado anteriormente, as NCLs podem ser causadas por uma de várias mutações genéticas e podem surgir em diferentes idades. Esta heterogeneidade genética resulta em aproximadamente 9 formas diferentes de NCLs [4, 7]) com três formas mais comuns sendo a Lipofuscinose Ceróide Neuronal Infantil Clássica (INCL), Lipofuscinose Ceróide Neuronal Clássica Infantil Atrasada (LINCL) e Lipofuscinose Ceróide Neuronal Juvenil (JNCL; [4]). Além das formas mais comuns de NCL, os indivíduos também podem ser acometidos pela Lipofuscinose Ceróide Neuronal Clássica de Início Adulto, Lipofuscinose Ceróide Neuronal Variante Finlandesa, Lipofuscinose Ceróide Neuronal Neural Infantil Variante (vLINCL), Lipofuscinose Ceróide Neuronal Variante Turca, e Neonatal Conoidital Ceroide Neuronal Lipofuscinose (revisada em [4, 7]).

O INCL é um distúrbio autossômico recessivo causado por mutações na proteína palmitoil tioesterase 1 (PPT-1), uma serina lipase lisossomal com uma dobra clássica α / β hidrolase [4, 7, 9]. Como todas as NCLs, o INCL afeta principalmente o SNC. Fenotipicamente, este distúrbio apresenta degeneração da retina, deterioração da fala e do motor, convulsões, registros eletroencefalográficos planos (EEG) aos três anos de idade e morte prematura aos 8-14 anos de idade [4, 7, 10, 11]. Patologicamente, as células acumulam material de armazenamento conhecido como depósitos osmofílicos granulares (GRODs). Muitas mutações foram identificadas no gene humano que contribui para as mutações da doença - 64 PPT1 em 268 famílias afetadas (http://www.ucl.ac.uk/ncl/mutation.shtml e [11]). As 12 principais mutações (3 ou mais famílias) representam 75% dos casos.

O LINCL é causado por mutações genéticas na tripeptidil peptidase 1 (TPP-1), que também codifica uma enzima lisossomal solúvel cujos substratos são desconhecidos [4, 7, 12, 13, 14, 15]. Nesta forma de NCL, bem como a forma juvenil, neurônios e outras células do acúmulo de material de armazenamento autofluorescente do corpo altamente enriquecido na subunidade da ATP sintase c. A idade de início do LINCL é de dois a quatro anos de vida, com a apresentação de convulsões, cegueira e declínio motor progressivo e, patologicamente, há morte celular neuronal maciça. Para o LINCL, há uma ocorrência de estado estacionário de ~ 400 a 500 pacientes nos Estados Unidos; ~ 1000 pacientes na Europa; ~ 14.000 pacientes em todo o mundo (estimativa * pressupõe a incidência de LINCL de 1: 100.000 nascidos vivos: média de sobrevivência de 10 anos, taxa de natalidade de 14/1000 nos EUA e na Europa, 19,15 / 1000 em todo o mundo). Existem mais de 100 mutações identificadas em TPP1 - com uma mutação de segmento Arg208Stop e c.509-1G> C que são mais comuns (http://www.ucl.ac.uk/ncl/mutation.shtml e [11]) . Como o PPT-1, existem também várias variações tardias de LINCL, que são tipicamente heterozigotas compostas para o alelo hipomórfico e nulo - com pacientes que freqüentemente sobrevivem até a quinta década de vida.

O JNCL é uma doença fatal de depósito lisossomal causada por mutações autossômicas recessivas no gene CLN3. O JNCL apresenta-se tipicamente em crianças entre 5 e 10 anos, iniciando como cegueira e progredindo para convulsões, perda motora e declínio cognitivo, com uma expectativa de vida reduzida no final da adolescência aos 20 e poucos anos [4, 7, 10, 11]. Um indicador muito precoce de doença é a ativação de astrócitos e microglia no cérebro de camundongos JNCL (linhas mutantes CLN3) e pacientes humanos [16, 17, 18]. Actualmente, a fun�o fisiol�ica da prote�a CLN3 permanece ilus�el, com o que se sabe que foi recolhido de neur�ios mutantes de CLN3, levedura, Drosophila e modelos de ratinho da doen�.

Quase todas as formas de NCL resultam em morte e, embora um médico possa explorar uma série de estratégias de tratamento direcionadas a mitigar ou controlar os sintomas da doença, atualmente não há terapias curativas. Inúmeras abordagens estão sendo utilizadas para desenvolver potenciais terapias NCL. Dado que cada forma de NCL é causada por diferentes mutações genéticas e deficiências de proteínas, a terapêutica deve ser adaptada especificamente para cada forma da doença. No entanto, algumas estratégias terapêuticas gerais podem ser eficazes para diferentes formas de NCL devido a características sobrepostas; Por exemplo, a terapia de reposição enzimática poderia ser uma abordagem eficaz para as formas de NCL causadas por deficiências enzimáticas. Nesta revisão, resumimos algumas das abordagens terapêuticas usadas para tratar diferentes formas dessa doença devastadora (resumidas na Figura 1).

Current medical management strategies for NCLs

Os NCLs representam diferentes doenças causadas por mutações em até 14 genes diferentes. NCLs têm algumas características comuns, mas são diferentes em suas características clínicas, idade de início, biologia celular e bioquímica, mutações genéticas e taxa e características de progressão. Essa heterogeneidade pode dificultar a descoberta e o uso de novas terapias. Então, quais tratamentos nós temos? As pessoas costumam dizer "não há tratamentos conhecidos para NCLs". Isso é falso. Há estudos em andamento com antiinflamatórios que forneceram algumas evidências de melhores resultados visuais em LCNs. Existem muitos tratamentos para a epilepsia, mas muito poucos deles foram testados especificamente em NCLs. Não há tratamento conhecido para a demência associada à LCN - embora os sintomas comportamentais e os defeitos de sono possam atenuar os sintomas em algum grau. Os distúrbios do movimento na NCL variam de acordo com a forma e, assim, os tratamentos também. A mioclonia é tratável, mas difícil. O parkinsonismo tem opções de tratamento, embora a ataxia seja mais refratária ao tratamento (a menos que sejam geradas por deficiências de vitaminas). O tratamento de suporte para NCL também está disponível - fisioterapia, terapia ocupacional, terapia da fala, alimentação gastrostomia, sucção e manejo das vias aéreas e apoio do cuidador e descanso. Ao todo, embora existam tratamentos para NCLs, atualmente não existem terapias que alterem o desfecho da doença.

Pipeline para desenvolvimento de medicamentos

Muitas novas terapias estão em andamento para o tratamento de NCLs. A maioria deles pode interromper ou retardar a progressão da doença, mas é pouco provável que reverta completamente a doença. A maioria dos estudos de tratamento sintomático em NCL veio do que sabemos de outras doenças - mas muito poucos estudos foram feitos especificamente em pacientes NCL. No INCL, estes foram: Lamotrigina para epilepsia [19, 20, 21]; Fentanil transdérmico para dor [22]; Melatonina para perturbação do sono / ritmo circadiano [23, 24, 25]; e transplante de células-tronco hematopoiéticas - transplante de sangue do cordão umbilical e medula óssea para modificação da doença [26]. Estes tratamentos, com um número limitado de participantes, são difíceis de interpretar porque os estudos estão ocorrendo em um momento de rápido desenvolvimento, o que aumenta significativamente a variabilidade entre os indivíduos, tornando os resultados difíceis de medir. Em LINCL, o único estudo de tratamento farmacológico completo foi o estudo de melatonina mencionado acima. Tem havido um grande número de estudos de modificação da doença de LINCL, tais como transplante de medula óssea [27, 28, 29] e antioxidantes (selênio, VitE, [30]). Deve-se notar que esses estudos de antioxidantes foram concluídos antes da disponibilidade de diagnósticos moleculares NCL. Além disso, há vários estudos em andamento em vários estágios do ensaio clínico (Tabela 1), incluindo estudos de terapia gênica usando vetor viral adeno-associado (ClinicalTrials.gov, NCT00151216) e estudos com células-tronco utilizando tratamento com células-tronco derivadas do SNC humano (ClinicalTrials. gov, NCT00337636), ambos sobre os quais falaremos mais nesta revisão. O que precisamos fazer para acelerar esse processo? Uma melhor compreensão das características clínicas dos diferentes NCLs e variantes de tipo fornecerá a base para melhores tratamentos sintomáticos. Precisamos de uma melhor compreensão da patobiologia dos NCLs, a fim de identificar o melhor caminho para os tratamentos modificadores da doença. Além disso, precisamos desenvolver novos mecanismos de entrega - para entrega de enzimas ou restauração de mutações causadoras de doenças.

Terapia Genética

Nas últimas duas décadas, a terapia genética tornou-se uma promissora opção de tratamento terapêutico para os LSDs. Recentemente, a União Européia aprovou sua primeira terapia genética para o tratamento da deficiência de lipoproteína lipase [31]. Ao contrário da deficiência de lipoproteína lipase, os NCLs são predominantemente doenças neurodegenerativas e, portanto, mais difíceis de tratar. Quando se pensa sobre o uso de terapia genética no tratamento de qualquer doença, incluindo NCLs, há uma série de obstáculos técnicos que devem ser superados. Como mencionado acima, a entrega aos tecidos doentes primários é crítica. No caso de NCLs, isso significa a entrega do vírus no sistema nervoso central. Existem vários vetores virais atualmente utilizados para terapia gênica, incluindo vírus adeno-associados (AAV) e lentivírus (LV). Um vetor específico é selecionado com base em vários fatores, incluindo: carga útil (do tamanho do gene a ser liberado), a região para a qual eles precisam ser entregues e os tipos de células a serem atacadas, e quanto do gene precisa ser expressa [32, 33, 34, 35]. Além disso, esses vetores e seus sorotipos associados podem ser modificados para obter propriedades adicionais desejadas, incluindo o tempo de expressão e tropismo para populações de células específicas [32, 33, 34, 35]. Assim, vários estudos em andamento estão focados na adaptação de vetores de terapia gênica a várias formas de LSDs e NCLs.

Em termos de NCLs, vários estudos se concentraram no uso do AAV para tratar tanto o INCL quanto o LINCL [36, 37, 38, 39, 40, 41, 44, 45, 46]. Estudos de terapia gênica feitos por Griffey et al. utilizou o sorotipo AAV-2 (AAV2) para o tratamento de camundongos Ppt1 - / -; coletivamente, esses estudos mostraram que o AAV-2 aumentou a atividade do PPT-1, reduziu os níveis de autofluorescência, melhorou a retinopatia e eliminou alguns fenótipos comportamentais [36, 37, 38]. Estudos de terapia gênica LINCL trataram camundongos Tpp1 - / - com vários sorotipos de AAV que resultaram em aumento da expressão de Tpp1, fenótipos comportamentais melhorados e uma redução na autofluorescência [39, 40, 41]. Além dos estudos em animais, os ensaios clínicos da terapia genética LINCL (NCT00151216 e NCT01161576) estão atualmente em andamento (ClinicalTrials.gov) e um relatório preliminar do estudo NCT00151216 indica que a terapia gênica mediada por AAV2 se mostra promissora na redução da taxa de progressão LINCL [45] .

Os estudos de terapia gênica NCL não se restringem às abordagens acima mencionadas. Estudos recentes agruparam a terapia gênica com outras abordagens terapêuticas; por exemplo, terapias com pequenas moléculas e terapia com células estaminais hematopoiéticas [46]. Além disso, outros vetores de AAV existem e foram observados como sendo mais eficazes; por exemplo, vetores auto-complementares e AAV9 [47, 48, 49, 50, 51]. Trabalhos anteriores com AAV9 [49, 50] e seu uso potencial no tratamento de NCLs foram discutidos na Atualização de Pesquisa Translacional para Gerenciamento da Conferência INCL / LINCL de 2014. Com base nos resultados dos estudos de terapia gênica NCL e da conferência, a terapia gênica tem um grande potencial para ser uma terapêutica NCL.

Substituição de enzimas

Além da terapia gênica, a terapia de reposição enzimática (TRE) também está sendo intensamente adotada como uma abordagem terapêutica para o tratamento de LSDs. Uma pesquisa básica para TRE e LSDs (usando o site do Departamento de Saúde e Serviços Humanos (HHS), ClinicalTrials.gov) resulta em mais de cem ensaios clínicos registrados. Em um recente resumo técnico, observou-se que nove TREs estão disponíveis para o tratamento de um número limitado de LSDs nos Estados Unidos; mas infelizmente nenhum é para o tratamento de NCLs [52]. No entanto, numerosos estudos pré-clínicos foram realizados usando TRE para tratar diferentes formas de NCL. TRE parece promissor especificamente em INCL e LINCL como estas formas de NCL são causadas por deficiências enzimáticas. Mas vários estudos relataram perturbações em enzimas lisossomais, incluindo PPT-1 e TPP-1, em outras formas não mediadas por enzimas da doença, sugerindo que a TRE pode ter mais aplicações globais. Estudos de TRE pré-clínicos destinados a tratar um modelo de camundongo INCL foram limitados a apenas dois estudos e revelaram o seguinte: (1) eles são capazes de produzir PPT-1 recombinante, (2) TRE é capaz de limpar material de armazenamento autofluorescente em certos tecidos periféricos, (3) eles são capazes de atingir a entrega parcial de TRE ao cérebro por injeção intravenosa, (4) o tratamento é capaz de provocar alterações leves no fenótipo e (5) a administração do PPT-1 recombinante é tolerável em ratos [53, 54].

Em comparação com o INCL, os estudos de TRE pré-clínicos para o LINCL foram mais extensos. Estes estudos utilizaram uma variedade de modelos animais de doença, incluindo ratinhos, cães e macacos, e foram administrados utilizando métodos alternativos de administração: intravenosa, intratecal e intraventricular [55, 56, 57, 58, 59, 60]. Coletivamente, estes estudos demonstraram: (1) a distribuição de TPP-1 recombinante inclui o cérebro e os tecidos periféricos, no entanto, a distribuição é dependente do método de entrega, (2) TRE proporciona fenótipo e patologia da doença melhorados, (3) existe redução no acúmulo de material de armazenamento autofluorescente dentro do cérebro, e (4) dependendo do método de entrega e outros vários fatores, há reações adversas mínimas associadas com TRE nestes modelos animais [55, 56, 57, 58, 59, 60]. Além disso, alguns desses estudos levaram ao desenvolvimento de um ensaio clínico TRE para o tratamento de LINCL (NCT01907087, Clinicaltrials.gov)

No geral, TRE parece ser uma abordagem terapêutica promissora para o tratamento de algumas formas de NCLs. Como com muitas terapias, a barreira hematoencefálica (BHE) parece ser um obstáculo persistente para os LSDs que afetam o SNC [55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68]. Dado que o SNC é predominantemente afetado nas NCLs, os métodos para superar o BBB estão sendo abordados nos estudos pré-clínicos atuais e foram discutidos na Atualização de 2014 da Pesquisa Translacional para Gestão da Conferência INCL / LINCL. Essas abordagens variam desde a administração direta de TRE ao cérebro por meio de injeções intratecais ou intraventriculares para modificar a proteína recombinante [55, 56, 57, 58, 59, 60, 68]. Em particular, Meng et al. Demonstraram que as injecções intravenosas de TPP-1 recombinante podiam penetrar na barreira hematoencefálica se fundidas a uma pequena secção recombinante da zapolipoproteína E [60]. Dado que algumas dessas abordagens são novas para o campo da ERT, um refinamento adicional está em andamento, mesmo quando os primeiros testes da ERT foram iniciados em pacientes com NCL.

Portadores de pequenas moléculas: cavalos de Tróia, receptores modificados, lipossomas e nanopartículas

Como discutido anteriormente, um dos obstáculos mais desafiadores a serem superados no desenvolvimento da terapia com LSD é a penetração da barreira hematoencefálica. Várias abordagens estão atualmente sendo exploradas para superar o BBB, incluindo a modificação de peptídeos. Em dois estudos separados, a TPP-1 foi modificada alterando o perfil de glicosilação da proteína ou combinando a sequência peptídica da TPP-1 com uma região específica do receptor da apolipoproteína E e resultando em aumento da penetrância da BBB [56, 60]. Este método, por vezes referido como um "cavalo de Tróia", utiliza vias celulares naturais para entregar proteínas através do BBB e em células-alvo [65, 69]. Este método foi efetivamente aplicado a outros LSDs, incluindo subtipos de mucopolissacaridose [65, 67, 70, 71].

Uma estratégia adicional para o efeito da administração terapêutica através da BBB são nanocarreadores, incluindo lipossomas (revisto em [65, 71]). O uso desta tecnologia também tem sido estudado em modelos animais tanto da mucopolissacaridose quanto da doença de Niemann Pick, mostrando grande potencial [64, 65, 66, 71, 72, 73]. Uma vantagem dos nanocarreadores é a entrega de células alvo, muitas vezes conseguida pelo revestimento da nanopartícula com diferentes componentes (incluindo anticorpos para proteínas de superfície), a fim de direcionar sua entrega [65, 71]. Este método tem sido aplicado com sucesso em modelos animais de LSD para direcionar receptores de superfície celular (isto é, usando anticorpos para PECAM-1, receptor de transferrina (TfR) e molécula de adesão intercelular 1 (ICAM-1) expressa em células endoteliais do BBB [64, 65, 66, 71, 72, 73] Ansari et al., Também geraram transportadores lipossomais semelhantes para transportar carga em modelos de células NCL [74], apoiando ainda mais o uso da modificação de peptídeos e nanocarreadores como abordagens favoráveis para administrar terapias NCL no SNC e nas células afectadas.

Terapia com células-tronco

À medida que o campo de terapias celulares regenerativas se expande, vários tipos diferentes de células-tronco estão proporcionando maior utilidade no tratamento de distúrbios neurológicos. Mas como com outras opções de tratamento, há uma série de considerações técnicas que devem ser tomadas na seleção de qual tipo de células-tronco para testar o uso no tratamento. Qual é o melhor tipo de célula a utilizar? Qual é o potencial da célula-tronco sendo usada para 1) melhorar o sistema imunológico e / ou 2) substituir as células perdidas? Como as células-tronco serão entregues ao tecido danificado? Estas são todas as coisas que devem ser consideradas. Alguns LSDs, incluindo a Síndrome de Hurler, mostraram potencial para serem tratados com células-tronco adiposas e hematopoiéticas (HSC; [75, 76, 77, 78, 79]). Um número de modelos de camundongos NCL e estudos de pacientes exploraram os benefícios da terapia com HSC, mas tiveram sucesso limitado parcialmente devido ao tamanho limitado da amostra do paciente [26, 28, 29]. O mais promissor desses estudos sugeriu que o HSC, especificamente o tratamento da medula óssea, oferecido em combinação com a terapia genética em camundongos Ppt1 - / - melhorou significativamente os resultados, mesmo quando a terapia HSC sozinha forneceu benefício limitado ou nenhum benefício. Assim, o HSC não deve ser totalmente eliminado como um potencial terapêutico NCL.

Terapias de células-tronco neurais, derivadas de uma variedade de fontes, também estão sendo estudadas como terapêuticas para os LSDs, incluindo NCLs [80, 81]. Muitos destes estudos utilizam células-tronco neuronais murinas ou humanas para tratar modelos de ratos de LSD e os dados de ensaios clínicos são até agora limitados. Coletivamente, esses estudos mostraram: (1) as células-tronco neurais podem sobreviver dentro do SNC, (2) são capazes de migrar para longe do local da injeção, (3) podem melhorar a patologia da doença, incluindo a neuroinflamação, (4) atividade enzimática, (5) e melhorar a sobrevida a longo prazo [80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90]. No entanto, a eficácia parece altamente variável dependendo do tipo de LSD e outros fatores de composição. Tamaki et al., Mostraram melhores resultados da doença em um modelo de camundongos Ppt1 - / - / NSCID após o tratamento com células-tronco derivadas do SNC humano e esses resultados resultaram em um ensaio clínico (ClinicalTrials.gov, NCT00337636; [85]). Os resultados deste estudo apontam para o transplante bem-sucedido de células-tronco derivadas do SNC em pacientes com INCL e LINCL ([91]) e, portanto, merecem a exploração continuada como um possível tratamento.

Uma fonte de células-tronco ainda a ser explorada como opção de tratamento para NCLs é a indução de células-tronco pluripotentes (iPSCs). Desde que foi descrita pela primeira vez em 2006 por Takahashi e Yamanaka, as iPSCs têm sido usadas para várias finalidades de pesquisa [92, 93]. Um número ainda limitado de estudos tem se concentrado no uso de iPSCs para fins terapêuticos [93, 94, 95, 96]. Dado o seu potencial como terapia, o uso de iPSCs como uma abordagem terapêutica para NCLs está agora sendo considerado por vários laboratórios de pesquisa.

Modulação de RNA

Terapias de modulação de RNA são uma abordagem terapêutica relativamente nova para doenças de armazenamento lisossomal, especialmente as NCLs. Existem várias terapias de modulação de RNA diferentes [ie, oligonucleotídeos antisense (ASO), compostos de supressão sem sentido, inibidores de decaimento mediado sem sentido (NMD)] que foram usados efetivamente em estudos pré-clínicos e clínicos para várias doenças [97, 98 , 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111]. Essas terapias usam estratégias diferentes para atingir um objetivo final similar - o de produzir uma proteína parcial ou totalmente funcional a partir do transcrito de RNAm direcionado.

Uma estratégia terapêutica destinada a tratar doenças causadas por mutações sem sentido envolve o uso de compostos de supressão sem sentido que promovem a leitura de codões de terminação sem sentido ou de terminação prematura (PTCs). Uma proporção de transcritos contendo PTC escapam da NMD e estes compostos induzem o ribossoma a incorporar um aminoácido quase cognato no PTC, essencialmente “lendo através” do codão de terminação. Para estes mRNAs, a tradução continua através de todo o transcrito, termina no códon de terminação natural e, assim, gera uma proteína de comprimento total com uma única substituição de aminoácido na mutação sem sentido. A terapia de leitura, ou terapia de supressão sem sentido, está atualmente em ensaios clínicos (Clinicaltrials.gov, NCT00264888, NCT00592553, NCT01826487, NCT00237380, NCT01140451, NCT01918384), [112, 113]).

Essas terapias podem ser efetivamente aplicadas às NCLs? Terapias de supressão sem sentido têm sido propostas como tratamentos para toda uma série de LSDs que resultam de mutações sem sentido. De fato, mutações sem sentido em CLN1 estão presentes em mais de 50% dos pacientes com INCL [114]. Vários estudos usaram diferentes compostos de leitura para tratar vários modelos de LSDs, incluindo INCL e LINCL [97, 98, 99, 102, 104, 107, 108]. Especificamente para os NCLs, a gentamicina, um aminoglicosídeo, pode ser usada como uma terapia de supressão sem sentido e pode aumentar a atividade da TPP-1 em fibroblastos LINCL [98]. Além disso, dois estudos recentes demonstraram a eficácia potencial de Ataluren (PTC124; atualmente em ensaios clínicos para Distrofia Muscular de Duchenne (Clinicaltrials.gov; NCT00264888, NCT00592553, NCT01826487) e fibrose cística (Clinicalrials.gov; NCT00237380, NCT01140451)) como um disparate terapia de supressão para INCL e LINCL com ambos os relatórios indicando aumento na atividade enzimática após o tratamento de linhas celulares de linfoblastos derivados do paciente [102, 107]. A potencial utilidade do PTC-124 foi ainda ilustrada in vivo utilizando um modelo de murganho Cln1R151X recentemente desenvolvido [108] que também apresentou níveis elevados de actividade enzimática relativamente a murganhos mutantes não tratados. Embora o PTC-124 tenha a vantagem de ser biodisponível por via oral e ter baixa toxicidade, possui uma janela terapêutica estreita e meia-vida curta [115] - para que os pacientes precisem ser tratados até três vezes por dia, o que limita sua prática uso em pacientes. No entanto, um número adicional de terapias de supressão de disparates está sendo desenvolvido com o objetivo de melhorar a eficácia terapêutica. Além disso, várias equipes estão começando a combinar terapias de supressão sem sentido com outros tratamentos. Por exemplo, Keeling et al. mostrou que a combinação de compostos de leitura com inibidores de decaimento mediado sem sentido (NMD) intensifica a supressão sem sentido [106], ampliando as possibilidades de um outro caminho potencial de terapias NCL.

Outra abordagem teraptica de modulao de ARN a utilizao de oligonucleidos anti-sentido (ASO). Esses ácidos nucléicos curtos modificados são projetados para ligar um RNA alvo por meio do emparelhamento de bases complementares [103]. A ligação de um ASO ao RNA pode modificar o processamento do RNA, bloqueando estereoquimicamente a ligação das proteínas de ligação ao RNA. ASOs têm muitas características favoráveis a fármacos, incluindo baixa toxicidade, facilidade de parto para uma ampla gama de células in vivo e estabilidade, com atividade em células que duram até um ano após uma dose única [110]. Vários medicamentos ASO são usados na clínica e muitos outros estão em ensaios clínicos para várias doenças e condições, incluindo a atrofia muscular espinhal neurodegenerativa pediátrica e a distrofia muscular de Duchenne [103, 110, 116], bem como um número que está sendo utilizado. em estudos pré-clínicos, incluem-se um para o transtorno neurossensorial pediátrico, síndrome de Usher [117] e no transtorno de armazenamento lisossomal, Niemann-Pick Tipo C [101]. Dependendo da mutação genética, os ASOs poderiam potencialmente ser usados para tratar várias formas de NCLs. No geral, as terapias de modulação de RNA são uma abordagem terapêutica nova e em expansão e têm um grande potencial como terapia para NCL.

ASOs podem ser úteis em combinação com terapias de supressão sem sentido para melhorar a produção de proteínas a partir de genes com mutações sem sentido. Uma limitação para a abordagem de supressão sem sentido é a atividade do processo de ocorrência natural em células eucarióticas chamado de decaimento mediado sem sentido (NMD; Fig. 2) [118]. O NMD mantém a fidelidade do RNA pela eliminação de transcritos de RNAm que possuem PTCs [119]. Deste modo, o NMD previne a produção de proteínas aberrantes e truncadas. No entanto, ao mesmo tempo, ao eliminar o mRNA com PTCs, o NMD também limita a quantidade de mRNA que pode ser direcionado por drogas de supressão sem sentido para produção de proteínas de leitura translacional e de comprimento total Miller Pearce. Para superar essa limitação, inibidores de moléculas pequenas de NMD foram explorados como potenciais compostos terapêuticos [120]. A justificativa para o uso de inibidores de NMD como tratamento para doenças causadas por mutações sem sentido é que, ao tornar a DNM menos eficiente, a abundância de mRNA que é traduzida aumentará, o que aumentará a eficácia de drogas de supressão sem sentido. Recentemente, Krainer e seus colegas demonstraram que ASOs que baseiam em seqüências específicas de um pré-mRNA contendo PTC, foram capazes de proteger o mRNA de NMD [121]. Quando usado em combinação com compostos de leitura, o ASO aumentou a produção de proteína de comprimento total a partir do alelo mutante sem sentido mais do que o composto de leitura sozinho. Uma abordagem semelhante pode ser considerada para auxiliar na eficácia de abordagens de supressão sem sentido para NCL.

Antiinflamatórios

A perturbação na resposta inflamatória normal tem sido suspeitada há muito tempo como parte integrante da patobiologia de várias doenças neurodegenerativas, incluindo distúrbios do armazenamento lisossomal [122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129]. Parece que a neuroinflamação em LSDs pode abranger numerosos componentes tais como, alterações na expressão gênica associada à inflamação, ajustes nos níveis de citocinas, ativação da microglia, infiltração de linfócitos e produção de auto-anticorpos; no entanto, nem todos os LSD exibem os mesmos componentes [16, 17, 123, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147]. Alguns, se não todos os constituintes da neuroinflamação acima mencionados, mostraram desempenhar um papel na patogênese dos NCLs: INCL [130, 131, 138, 140, 142, 143, 145, 148, 149, 150]; LINCL [150, 151, 152] JNCL [16, 17, 133, 134, 139, 144, 146, 147, 150]; CLN5 [150, 153, 154]; e CLN6 [136, 137].

Com base no fato de que a inflamação está envolvida na progressão da doença NCL, o uso de antiinflamatórios como uma abordagem terapêutica tem sido abordado. O micofenolato mofetil, um imunossupressor, quando usado em camundongos Cln3 - / - pareceu proteger contra neuroinflamação, deposição de imunoglobulina G no cérebro e morte celular neuronal [144] e esses achados contribuíram para um ensaio clínico JNCL em andamento (NCT01399047; Clinicaltrials. gov). Em contraste, o uso de outro anti-inflamatório, minociclina, em um modelo de ovinos Cln6 não alterou a patologia da doença [136]. Além disso, vários cientistas estão ativamente buscando o uso de antiinflamatórios para atingir componentes de neuroinflamação associada ao JNCL. Coletivamente, esses estudos indicam que o sucesso dos antiinflamatórios pode ser dependente da forma da NCL e, como os antiinflamatórios não abordam a causa subjacente das LCNs, essas terapias podem funcionar melhor se usadas em combinação com outros tratamentos.

Moduladores lisossomais

Os distúrbios do armazenamento lisossômico resultam de uma deficiência tanto da enzima lisossomal solúvel quanto da proteína transmembrana lisossomal, que pode resultar no acúmulo de material de armazenamento lisossomal. Uma abordagem óbvia consiste em modular o lisossoma para promover a depuração do material de armazenamento lisossomal. Sardiello et al. relataram anteriormente que o TFEB, um fator de transcrição, pode modular o lisossoma alterando a expressão de vários genes lisossomais [155]. Desde então, Palmieri et al. esclareceram os alvos genéticos do TFEB que incluem vários genes CLN [156]. Devido ao efeito da ativação de TFEB nos genes lisossômicos, o TFEB tornou-se um alvo terapêutico para transtornos do armazenamento lisossomal em geral, incluindo as NCLs [157, 158, 159, 160, 161, 162]. Estudos identificaram vários ativadores do TFEB; um dos quais reduz o acúmulo de armazenamento em fibroblastos de pacientes LINCL [155, 161, 162]. Considerando TFEBs direccionamento de genes CLN e os activadores recentemente identificadas de TFEB, modulação do lisossoma através TFEB parece ser uma abordagem terapêutica viável para LCNCs. Além dos ativadores de TFEB, outros compostos demonstraram modular o lisossoma dos LSDs, incluindo δ-tocoferol [163]. É importante notar que a terapêutica baseada na modulação lisossomal não aborda a causa subjacente dos NCLs e, portanto, pode ser mais adequada como terapia combinatória.

Pequenas moléculas e caminhos alternativamente direcionados

Além das moléculas discutidas anteriormente, vários novos compostos de moléculas pequenas estão apenas começando a ser testados quanto ao seu potencial terapêutico em NCLs. Recentemente, o CRMP2 foi associado a doenças neurodegenerativas, incluindo as NCLs [164, 165, 166]. Devido a esta associação, o direcionamento de CRMP2 utilizando vários compostos (isto é, LKE, lacosamida) pode ser uma opção terapêutica para NCLs [165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172]. Além disso, NtBuHA, um derivado de hidroxilamina, foi rastreado por Sarkar et al. em linhas de células INCL e um modelo de mouse; os resultados indicam fenótipos associados à doença melhorados, como material de armazenamento e neurodegeneração [173]. Por último, os compostos de pequenas moléculas bitartato de cisteamina e N-acetilcisteína foram avaliados usando modelos de INCL, que levam ao ensaio clínico (Cinicltrials.gov, NCT00028262 [174, 175, 176]).

Com base nos compostos mencionados e seus resultados, pequenas moléculas parecem ser uma opção terapêutica potencial para as diferentes formas de NCL. A fim de identificar novas terapias de pequenas moléculas, os rastreios de fármacos de alto rendimento (HTS) foram utilizados com algum sucesso em vários estudos de LSD para rastrear várias bibliotecas de compostos [177, 178, 179]. No geral, tanto compostos novos quanto estabelecidos de pequenas moléculas poderiam ser descobertos através desses estudos. No entanto, dependendo do mecanismo de ação dos compostos, eles também podem funcionar melhor como uma terapia combinatória.

Tratamentos naturais (ex. Antioxidents, selenium, VitE, curcumin)

A análise de tratamentos de compostos naturais (isto é, vitamina E, selênio) para NCLs começou no final do século XX. Naidu et al., Apresentaram esses estudos em seu relatório discutindo o uso de selênio em três casos de LCN [30]. Desde então, vários estudos se concentraram no uso dessa abordagem terapêutica em modelos NCL. Os seguintes são apenas alguns exemplos: antioxidantes Vitamina E [180] e Resveratrol [181, 182, 183]; modificadores do retículo endoplasmático TMAO [184] e TUDCA [184]; e NtBuHA [173]. Particularmente, o resveratrol mostrou efeitos benéficos quando usado para tratar linhagens celulares INCL e JNCL, além de camundongos nocautes Cln1 [181, 182, 183]. Embora tratamentos homeopáticos diferentes tenham demonstrado resultados promissores, eles também abordam apenas as consequências secundárias e não a causa subjacente das LCNs. Portanto, além dos moduladores lisossômicos, essa abordagem terapêutica pode funcionar bem como uma terapia combinatória.

Conclusões

Como as várias opções de tratamento que analisamos estão sendo exploradas, devemos simultaneamente garantir que temos uma base sólida sobre a qual acelerar com sucesso esses tratamentos nos ensaios clínicos. Isso inclui garantir que tenhamos as ferramentas necessárias para agilizar esses estudos, incluindo estudos abrangentes de história natural das NCLs, escalas de avaliação clínicas detalhadas e fáceis de usar, sistemas para diagnóstico precoce (incluindo educação clínica e medicina à distância para diagnóstico virtual). ) e biomarcadores confiáveis para rastrear a progressão da doença. Nossas equipes de pesquisa clínica e básica devem ser bem treinadas nas questões éticas e de gerenciamento envolvidas na condução de ensaios clínicos. Além disso, mesmo nos primeiros estágios do trabalho pré-clínico em modelos animais da NCLS, o rigor da pesquisa clínica deve ser aplicado. A falha em manter um alto nível de rigor pode resultar em alvos terapêuticos mal planejados, custos de produção desnecessários, riscos / benefícios desconhecidos, preocupações éticas relativas ao risco de pacientes com terapias candidatas inválidas e / ou falhas tardias nos estudos estaduais. isso, por sua vez, impede que os pacientes se envolvam em outras tentativas. Assim, uma série de relatórios do NIH e da indústria farmacêutica enfatizaram a importância crescente do rigor na forma como os estudos pré-clínicos são projetados e executados, a fim de otimizar o valor preditivo dos estudos pré-clínicos [185]. Como nós, membros da comunidade de pesquisa, garantimos que isso está acontecendo para que possamos coletivamente acelerar os tratamentos para as NCLs? Precisamos projetar nossos estudos com maior rigor, incluindo cegar nossa equipe de pesquisa e randomização de atribuição de grupo de assunto, e garantir que esses detalhes sejam transparentes em propostas de subvenção e relatórios de pesquisa. Com base nas inúmeras abordagens terapêuticas discutidas aqui e seu potencial como tratamentos de NCLs, esses fatores têm que ser fortemente considerados devido ao número limitado de pacientes e ao objetivo final de identificar terapêuticas curativas.

Devemos também todos reconhecer que, embora esta revisão se concentre em várias terapias potenciais da NCL, ela não inclui todas as possibilidades. Além de utilizar a literatura atual para identificar áreas de foco atual e potencial para o desenvolvimento da terapia, os autores desta revisão também são muito ativos na comunidade de pesquisa da NCL e participam de vários fóruns de pesquisa focados nesses tópicos. Em particular, uma parte dos tópicos discutidos aqui e opiniões sobre essas possíveis abordagens terapêuticas são os destaques de um fórum periódico realizado entre membros da comunidade de pesquisa, defensores dos pacientes e grupo de políticas públicas intitulado Doença de Batten: Atualizações em Pesquisa Translacional para Manejo do INCL / LINCL. No entanto, o campo da pesquisa translacional está se movendo em um ritmo acelerado e nós, como cientistas pesquisadores, clínicos e reguladores, devemos trabalhar coletivamente para simplificar esforços que efetivamente e eficientemente permitam que novas drogas e estratégias de tratamento passem do laboratório básico para o paciente que possível.

Abbreviations

ASO: oligonucleótido antisense
BBB: barreira hematoencefalica
CNS: sistema nervoso central
TRE: terapia de reposição enzimática
GRODs: depósitos osmofílicos granulares
HSC: célula-tronco hematopoiética
INCL: Lipofuscinoses Ceróides Neuronais Infantis (INCL)
iPSC: células-tronco pluripotentes induzidas
JNCL: Lipofuscinoses Ceróides Neuronais Juvenis
LINCL: Lipofuscinoses Ceróides Neuronais Infantis Atrasadas
NCL: Lipofuscinose Ceróide Neuronal
NMD: decadência mediada nonsense
PPT1: palmitoil-proteína tioesterase 1
TPP1: tripeptidil peptidase 1

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