A doença / condição

A doença de Fabry está incluída no grupo de doenças lisossomais. Os lisossomos são pequenas unidades nas células responsáveis por decompor substâncias diferentes usando enzimas. Na doença de Fabry existe uma falta de enzima alfa-galactosidase A. Isto faz com que algumas substâncias não se decomponham, mas acumulam-se nas células, causando danos aos vasos sanguíneos e outros órgãos. A doença é hereditária. Os sintomas comuns incluem dores, alterações na pele e efeitos no coração, rins e vasos sanguíneos no cérebro.

A gravidade da doença varia e está relacionada com a quantidade de atividade enzimática remanescente. Na maioria das vezes, os sintomas da idade escolar precoce começam com episódios de dor nas mãos e nos pés, capacidade reduzida de transpirar e alterações na pele sob a forma de pequenos pontos vermelhos. No início, a dor ocorre principalmente em conexão com a febre, mas com o tempo eles podem vir com mais frequência. Os sinais da doença de Fabry em adultos podem ser função renal prejudicada, impacto cardíaco, distúrbios gastrointestinais, ataques de AIT e acidente vascular cerebral.

A doença pode ser tratada pela administração de alfa-galactosidase recombinante (geneticamente modificada) produzida, que reduz a dor e o risco de danos no coração e nos rins. Se a alfa-galactosidase tiver uma certa função, existe um medicamento que, em alguns casos, pode estabilizar e restaurar a função enzimática. Normalmente, outros tratamentos também são necessários contra os sintomas que podem ocorrer.

Dois dermatologistas, Johannes Fabry, da Alemanha, e William Anderson, da Inglaterra, descreveram independentemente a doença de Fabry em 1898.

Hoje, conhecem-se cerca de 70 diferentes doenças lisossômicas e, dentre elas, a doença de Fabry é a segunda mais comum. Exemplos de outras doenças lisossómicas são aspartylglykosaminuri, cistinose, doença Danons, doença de Gaucher, gangliosidose GM2, doença de Krabbe, manosidose, leucodistrofia metacromática, mucopolissacaridose I, II, III, IV, VI e VII, e a doença de Pompe doença Salla. O banco de dados de conhecimento do Conselho Nacional de Saúde sobre diagnósticos incomuns contém material informativo separado sobre essas doenças.

Ocorrência

A doença ocorre em cerca de 2 por 100.000 pessoas. Na Suécia, cerca de 70 pessoas com doença de Fabry são conhecidas, mas provavelmente há mais pessoas com a doença que ainda não foram diagnosticadas.

Causa

A doença de Fabry é causada por uma mutação no gene GLA presente no cromossomo X (Xq22.1). O GLA é um modelo para a produção de (codifica) a enzima alfa-galactosidase A encontrada nos lisossomos das células. A mutação leva a diferentes graus de deficiência enzimática, variando de uma leve falta de falta de enzima.

Os lisossomos são pequenas entidades encontradas em todas as células do corpo, exceto nas hemácias. Eles podem ser vistos como estações de reciclagem de células e têm a tarefa de cuidar e quebrar diferentes tópicos. Isso é feito por enzimas, um tipo de proteína que participa de processos químicos sem se consumir. A degradação significa que os blocos de construção dos materiais são liberados e podem ser reutilizados. Por exemplo, diferentes proteínas se decompõem em aminoácidos. Após a decomposição, os blocos de construção são transportados para fora do lisossomo e podem ser usados pela célula para produzir novas substâncias.

Comum a doenças lisossomais é um distúrbio na função do lisossoma, seja por causa da falta de função de enzimas que decompõem substâncias ou transportam proteínas que transportam substâncias para dentro ou para fora do lisossoma. Na doença de Fabry, a falta da enzima alfa-galactosidase A faz com que os glicosfosfolipídeos não se decomponham. Isto é especialmente verdadeiro para a globotriaosilceramida (Gb3) e uma variante do Gb3 chamado liso-Gb3.

Os glicosfosfolipídios são gorduras isolantes contendo carboidratos. Eles geralmente são encontrados no envelope externo das células, a membrana plasmática, mas se eles não são quebrados, eles são acumulados no interior das células. Isso causa danos às células e também causa distúrbios circulatórios. A coleta de glicoferolipídios nas células e a circulação sanguínea prejudicada causam danos a vários órgãos e sistemas de órgãos que surgem da doença de Fabry. Em particular, os rins, o coração, o sistema nervoso periférico e os vasos sanguíneos no cérebro são afetados. A dor que a doença também provoca provavelmente se deve ao acúmulo de globotriaosilceramida nas células nervosas da espinha dorsal da medula espinhal (onde entram os nervos periféricos) e nas lesões nas fibras nervosas finas que sinalizam dor.

Hereditariedade

A doença de Fabry é causada por um gene mutado no cromossomo X, que é um dos cromossomos que determinam o sexo. Os homens têm um cromossomo X e um cromossomo Y, enquanto as mulheres têm dois cromossomos X. As doenças hereditárias cromossômicas recessivas do cromossoma X geralmente ocorrem apenas em homens e são herdadas através de portadores geralmente saudáveis de um gene normal e um gene mutado. No entanto, na doença de Fabry, as mulheres também podem contrair a doença e, em alguns casos, ficar doentes como os homens.

Nas mulheres, geralmente um cromossomo X em cada célula é inativado. A inativação ocorre cedo durante o período embrionário e é aleatória. Para mulheres com doença de Fabry, isso pode significar que o cromossomo X com mutação no GLA está ativo em cerca de metade das células, e que o cromossomo X sem mutação está ativo no segundo tempo. No entanto, a proporção de células nas quais o cromossomo X com mutação está ativa pode variar. Isso faz com que o grau de sintomas varie muito nas mulheres.

A probabilidade de herdar o gene mutado é de 50% para filhos e filhas de mulheres portadoras de um gene mutante. Um homem com uma doença hereditária recessiva do cromossomo X não pode transferi-lo para seus filhos, mas todas as filhas se tornam portadoras do gene mutante.

Os filhos e filhas herdaram o cromossomo X sem mutação não adquirem a síndrome e não podem continuar com a mutação.

Sintomas

A doença geralmente ocorre em idade escolar precoce, com episódios de dor nas mãos e nos pés, comprometimento da capacidade de suar, alterações na pele e alterações oculares. Os sintomas ocorrem quando as substâncias que não podem ser digeridos (glicosfingolípidos, especialmente globotriaosilceramida) acumula-se em várias células, em especial vasos sanguíneos, tecido de rim, músculo cardíaco e da córnea, e os nervos do sistema nervoso central e periférico. A gravidade da doença pode variar consideravelmente entre pessoas diferentes e está relacionada com a quantidade de atividade enzimática remanescente. As mulheres com a doença podem variar de sem sintomas a doenças graves.

As dores geralmente começam entre sete e doze anos, mas também podem surgir mais tarde na vida. Eles são freqüentemente descritos como queimação intensa e irradiando nos dedos das mãos e pés. Durante períodos de dor menos intensa, a sensação das mãos e pés geralmente é levemente prejudicada, e às vezes há uma sensação de formigamento. As crianças com a doença inicialmente costumam ter dor associada à febre, mas o inconveniente pode então aumentar e ocorrer com mais frequência, por exemplo, em atividade física. Por exemplo, crianças e adolescentes não podem participar de atividades físicas na escola ou no lazer porque isso pode desencadear a dor. A dor também pode ser desencadeada por esforço mental ou mudanças na temperatura.

Alguns experimentam uma dor contínua e moderada, mas também têm ataques de dor mais severa em certas ocasiões (os chamados Fabrycrice). As dores difíceis podem durar alguns minutos até vários dias. Com o tempo, a dor geralmente diminui e, na idade adulta, eles podem desaparecer. Alguns adultos experimentam uma deterioração geral e uma dor mais intensa ao consumir álcool.

Algumas pessoas com a doença suam menos que o normal, enquanto outras não suam nada. Isso pode causar problemas, por exemplo, febre, esforço e clima quente. A diminuição da capacidade de transpirar deve-se ao facto de a globotriaosilceramida se ter acumulado nas finas fibras nervosas que controlam as glândulas sudoríparas. Essas fibras nervosas pertencem ao sistema nervoso não autônomo (não autônomo). Outros sintomas que afetam o sistema nervoso autônomo podem ser diarréia ou constipação.

Pequenos pontos vermelhos (lesões telangiais, angioceromas) podem ocorrer em diferentes áreas da pele, especialmente na área entre a cintura e os joelhos, bem como dentro e ao redor da boca. Muitas vezes eles aumentam em número e tamanho ao longo do tempo.

Globotriaosilceramida também pode se acumular em diferentes partes do olho. O mais comum é que ocorre na córnea, o que não afeta a visão. No entanto, se a acumulação ocorrer na cápsula do cristalino ou na vagina da retina, a acuidade visual pode raramente ser afetada.

Sinais comuns de doença de Fabry em adultos estão afetando os rins, o coração e os vasos sanguíneos no cérebro. Às vezes também os pulmões são afetados, o que pode levar a dificuldade para respirar (obstrução) e bronquite crônica (bronquite). Você também pode obter sintomas do trato gastrointestinal na forma de diarréia, náusea, dor lateral e muitos gases. Alguns têm problemas com os dedos das mãos e pés doendo e ficando branco no frio, porque os vasos sanguíneos são puxados juntos (fenômeno de Raynaud).

Coleções de rins causam deterioração da função renal. Se isso acontecer por vários anos, os rins podem eventualmente parar de funcionar (insuficiência renal). Alguns têm cistos nos rins (cistos sinusais e cistos umbilicais).

O coração pode ser afetado de várias maneiras. Se os glicoferolipídios se acumulam na artéria coronária do coração, interromper o fluxo sanguíneo pode causar infarto do miocárdio. Se eles forem coletados em vez do músculo cardíaco, eles podem crescer e a função cardíaca se deteriorar. Às vezes, os incentivos fazem o ritmo cardíaco se esfregar e o coração bate mais rápido, mais lento ou irregularmente. Em alguns casos com a doença de Fabry, os retalhos também são danificados entre as diferentes salas do coração.

Se os vasos sangüíneos do cérebro forem danificados devido ao acúmulo de glicoferolipídios nas paredes dos vasos, isso pode levar a ataques de AIT (ataques isquêmicos transitórios) ou derrame.

Diagnósticos

A suspeita da doença ocorre devido a sintomas e / ou um parente tem a doença. Geralmente, leva muito tempo para obter o diagnóstico correto, que tem várias causas. Se a doença não é conhecida na família, muitos não procuram atendimento médico desde que os sintomas sejam leves e difusos. Daqueles que procuram atendimento médico, muitos podem se submeter a investigações de longo prazo, porque o sintoma variado muitas vezes dificulta o diagnóstico da doença de Fabry.

A doença de Fabry deve ser suspeitada

• Ataques repetidos de dor severa nas mãos e pés
• pequenos pontos vermelhos (lesões telangiais, angioceroma) na pele
• capacidade de transpiração prejudicada
• crescimento do ventrículo esquerdo do adulto jovem
• acidente vascular cerebral de causa desconhecida em adultos jovens
• doença renal crônica em adultos jovens
• um número de cistos nos rins
• coleções de globotriaosilceramida na córnea do olho.

Em homens com sintomas típicos e hereditariedade conhecida da doença, o diagnóstico é confirmado por exames de sangue que mostram indutível a baixa atividade da enzima alfa-galactosidase A em glóbulos brancos e no plasma. Mulheres com a doença podem ter atividade enzimática normal em glóbulos brancos e plasma.

A análise de DNA é possível e especialmente importante para o diagnóstico correto em mulheres.

Em conexão com o diagnóstico, é importante que a família receba orientação genética, o que significa informações sobre a doença e como ela é herdada. Uma avaliação da probabilidade de ter mais filhos com a mesma doença também está incluída, bem como informações sobre as possibilidades de diagnósticos que existem. Se a mutação na família é conhecida, existem muitas doenças hereditárias a possibilidade de diagnóstico de progenitor e feto, bem como diagnóstico genético pré-implantatório (PGD) em conjunto com a fertilização em tubo de ensaio.

Tratamento / apoio

Ainda não há tratamento para curar a doença de Fabry, mas os sintomas podem ser prevenidos ou tratados de forma diferente. Para o melhor tratamento, é importante que o diagnóstico seja feito o mais cedo possível.

Como a combinação de sintomas e sua gravidade varia de pessoa para pessoa, o tratamento e o suporte variam. A maioria das pessoas precisa de contato com vários especialistas, como pediatra, endocrinologista, cardiologista, neurologista, médico renal, oftalmologista e dermatologista. Por isso, é importante que os esforços sejam coordenados.

Além do tratamento médico, a necessidade de apoio psicológico e social também precisa ser atendida. Também pode ser importante informar o ambiente mais próximo sobre a doença, por exemplo, na escola.

Tratamento com enzima

A doença de Fabry pode ser tratada pela administração de alfa-galactosidase recombinante (manipulada geneticamente), seja como agalsidase alfa ou como agalsidase beta. Se o tratamento com a enzima for apropriado e o tipo a ser usado for avaliado pelo tratamento de médicos com base em diretrizes publicadas (ver referência sob o título Literatura abaixo). A enzima é administrada como uma gota (infusão intravenosa) a cada 14 dias.

O tratamento de substituição com enzima pode aliviar os sintomas e retardar a deterioração. Estudos mostraram que o tratamento reduz tanto a dor quanto o acúmulo de globotriaocilceramida na pele, no coração e na maioria dos tipos de células nos rins. O tratamento com enzimas é mais eficaz antes que os rins se tornem muito afetados, com alta secreção de proteínas na urina. O risco de acidente vascular cerebral não foi mostrado para diminuir, apesar do fato de que a enzima reduz o acúmulo de globotriaosilceramida em certas partes dos vasos sanguíneos. Inicialmente, o tratamento é dado em um hospital ou centro de saúde, mas algumas pessoas com a doença aprendem a cuidar de si mesmas. O tratamento é provavelmente ao longo da vida.

Tratamento com acompanhantes

Em algumas das mutações que causam a doença de Fabry, uma nova droga (2017) chamada migalastato pode ser testada. A droga é conhecida como uma chaperona que actua através da ligação a certas formas geneticamente alterados de alfa-galactosidase A. Este estabilizado e reactivado a enzima alterada e globotriaosilceramida (Gb 3) é dividido. O medicamento está na forma de cápsulas tomadas a cada dois dias.

Outros tratamentos

Existem vários medicamentos que podem ser usados para aliviar a dor nas mãos e pés que são comuns com a doença de Fabry. O tratamento com enzima também faz com que a dor diminua. Muitas vezes a dor ocorre na febre ou quando a temperatura do corpo aumenta quando exercitado. Eles podem então ser aliviados com redução da febre e analgésicos como paracetamol ou ácido acetilsalicílico. As dores também podem ser tratadas com outros tipos de medicamentos, incluindo a carbamazepina.

Os tratamentos adicionais utilizados na doença de Fabry são

• tratamento a laser de mudanças na pele
• tratamento com insuficiência cardíaca, distúrbios do ritmo e infarto do miocárdio
• tratamento de coagulação do sangue com ácido acetilsalicílico ou outra droga
• diálise ou transplante renal em função renal muito pobre.

Fenômeno de Raynaud pode ser aliviado por drogas que alargam os vasos sanguíneos ou esfregam as mãos com creme de nitroglicerina a 1%. Em climas frios, mantenha as mãos e os pés aquecidos e evite certos medicamentos que contraiam os vasos sanguíneos (por exemplo, betabloqueadores).

É muito importante não fumar, porque os pulmões estão ainda mais danificados se você tiver a doença de Fabry do que em outras pessoas saudáveis. Fumar também ajuda a agravar ainda mais os danos aos vasos sanguíneos.

A hipertensão arterial em pessoas com doença de Fabry, com ou sem efeitos renais, é preferencialmente tratada com os chamados inibidores da ECA ou BRA.

Acompanhamento

Todos os homens com doença de Fabry, assim como mulheres com a doença que apresentam sintomas, precisam ser monitorados anualmente ou, se necessário, em intervalos mais densos. O acompanhamento deve ser feito por equipe multidisciplinar, na qual, além de endocrinologista infantil ou adulto, há também cardiologista, neurologista, médico renal, oftalmologista e dermatologista.

As mulheres que foram diagnosticadas com a doença de Fabry, mas que não apresentam sintomas, são adequadamente acompanhadas a cada três anos, e com intervalos mais curtos com o aumento da idade.

O acompanhamento deve incluir histórico da doença, exame clínico, exames de sangue e urina, avaliação da função renal e eletrocardiograma (ECG) e exame ultrassonográfico do coração. Se necessário, são feitos estudos suplementares, como CT computador (CT) do cérebro e exame do coração com câmera magnética (MR).

Outro

A dor da mão pode ser aliviada por envoltura úmida e fria ou pelas mãos sendo resfriadas de outras maneiras, por exemplo, com um linimento calmante. Ter suas mãos altas, sentar-se nelas ou amarrá-las com força é descrito por um pouco de calmante. Exercícios de relaxamento também podem ajudar.

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