A doença de Gaucher é causada pela atividade prejudicada da enzima glicosilceramidase (também conhecida como β-glucocerebrosidase, β-glicosidase ou ß-glucosidase-cerebrosídeo). Esta deficiência enzimática significa que a glucosilceramida não pode ser decomposta, mas se acumula no organismo, levando ao aumento e danificação do baço, fígado e outros órgãos. A doença pode ser dividida em três tipos clínicos principais, com gravidade variando de sintomas graves desde o nascimento até uma forma leve da doença, apresentando-se primeiro na vida adulta.

A doença de Gaucher é um distúrbio de armazenamento lisossomal. Os lisossomos são pequenas unidades encontradas em todas as células do corpo, com exceção das células vermelhas do sangue. O papel dos lisossomos é lidar e decompor substâncias diferentes. Eles fazem isso com a ajuda de enzimas, tipos de proteínas que contribuem para os processos químicos sem serem quebrados. O processo de decomposição libera as partes componentes de certas substâncias. Desta forma, as proteínas, por exemplo, são quebradas em aminoácidos. Um sistema de reciclagem é criado quando, depois de liberados, esses componentes são transportados para fora dos lisossomas e podem atuar como tijolos de construção na produção de novas substâncias.

Em todos os distúrbios de armazenamento lisossômico, a função normal dos lisossomas é prejudicada. Isso é causado por atividade prejudicada das enzimas dos lisossomos, ou nas proteínas de transporte que transportam substâncias para dentro ou para fora dos lisossomos.

Atualmente, sabemos de aproximadamente setenta doenças lisossômicas diferentes. Alguns outros exemplos são: aspartilglicosaminúria, cistinose, doença de Danon, doença de Fabry, gangliosidose GM2, doença de Krabbe, manosidose, leucodistrofia metacromática, mucopolissacaridoses I, II, III, IV, VI e VII, doença de Pompe e doença de Salla. Informações separadas sobre essas doenças estão disponíveis no Banco de Dados de Doenças Raras Suecas.

A doença tem o nome do médico francês Philippe Gaucher, que descreveu a doença pela primeira vez em 1882.

Ocorrência

Na Suécia, a doença é mais comum nas áreas de Norrbotten e Västerbotten. Anteriormente, uma criança em cada 10.000 havia nascido com a doença, mas nos últimos anos a prevalência caiu. No resto da Suécia, menos de uma criança em cada 100.000 nasce com a doença. Na Suécia, aproximadamente cinco pessoas em cada milhão são afetadas e há entre 50 e 60 pessoas com a doença no país. Aproximadamente 40 por cento têm tipo 3 (o tipo Norrbottnian) e os outros têm tipo 1. (Veja sob o título “Sintomas”.)

Desde o início da década de 1990, a terapia de reposição enzimática tem sido oferecida a crianças e jovens com a doença, resultando em mais pessoas com a condição de atingir a idade adulta em relativamente boa saúde.

Causas

A doença é causada pela atividade deficiente da enzima glicosilceramidase. Essa deficiência enzimática interfere no processo normal pelo qual a glicosilceramida, um ácido graxo, é decomposta. Em vez disso, acumula-se em um tipo particular de glóbulos brancos, os macrófagos. Macrófagos preenchidos com glicosilceramida são chamados de células de Gaucher e se acumulam em vários órgãos.

O gene GBA (1q21) codifica a enzima e está localizado no braço longo do cromossomo 1. Mais de 300 mutações no gene causador da doença de Gaucher foram identificadas, mas a maioria ocorre em famílias individuais (mutações privadas). Na maioria das mutações, uma nucleobase em uma porção do DNA foi alterada, resultando na formação de um aminoácido diferente. Uma ou mais das seguintes cinco mutações, N370S (c.1226A> G), L444P (c.1448T> C), 84GG (c.84dupG), IVS2 + 1 (c.27 + 1G> A) e D409H (c .1342G> C) ocorrem em 95% de todas as pessoas com doença de Gaucher. Dois deles, N370S (c.1226A> G) e L444P (c.1448T> C) são mais comuns e são encontrados em todo o mundo. De todos aqueles com a doença, pouco mais da metade tem essa mutação.

A doença de Gaucher se desenvolve se uma pessoa herda uma cópia do gene GBA mutado de cada pai. Se a pessoa herda apenas uma cópia do gene mutado, ele ou ela se torna um portador saudável. Se um indivíduo herda duas cópias do gene N370S (c.1226A> G), ou esta mutação está em combinação com outra mutação, é provável que ele desenvolva a doença de Gaucher tipo 1, sem sintomas neurológicos (forma não neuropática) . Se uma análise mostrar que o indivíduo tem duas cópias do gene L444P (c.1448T> C), ele geralmente terá uma forma neuropática da doença, afetando o sistema nervoso central.

Em casos raros, a enzima é normal, mas uma proteína conhecida como saposina C, necessária para ativar a glicosilceramida, está ausente. Isso é extremamente raro, com apenas cinco casos sendo descritos globalmente até o momento, e até agora ninguém na Suécia foi diagnosticado com uma deficiência dessa proteína ativadora.

Hereditariedade

Na doença de Gaucher, o padrão de herança é autossômico recessivo. Isso significa que uma pessoa deve herdar um gene mutado de cada pai para desenvolver a doença de Gaucher. Se ambos os pais são portadores saudáveis do gene GBA mutado, existe um risco de 25% de que o seu filho receba duas cópias do gene mutado (um de cada progenitor). Nesse caso, a criança tem a doença. (Veja a figura abaixo.) Em 50 por cento dos casos, a criança herda apenas um gene mutado (de um dos pais) e, como os dois pais, será um portador saudável do gene mutante. Em 25% dos casos, a criança não terá a doença e não será portadora do gene mutante.

Uma pessoa com uma doença hereditária autossômica recessiva tem dois genes mutantes. Se essa pessoa tiver um filho com uma pessoa que não seja portadora do gene mutante, todas as crianças herdarão o gene mutante, mas elas não terão o distúrbio. Se uma pessoa com uma doença hereditária autossômica recessiva tiver crianças com um portador saudável do gene mutado (que tem uma única cópia do gene mutado), existe um risco de 50% de a criança ter o transtorno e um risco de 50%. da criança ser um portador saudável do gene mutado.

Sintomas

A doença de Gaucher é uma condição vitalícia. Os graus de gravidade variam, desde uma doença com sintomas graves que já se apresentam ao nascimento, até sintomas relativamente leves que se manifestam pela primeira vez na vida adulta. A doença é dividida em três tipos clínicos principais, dependendo se o paciente apresenta ou não sintomas neurológicos e a rapidez com que esses sintomas se desenvolvem. Os limites entre tipos diferentes não são firmes e a variação na gravidade pode ser descrita como uma escala que vai das formas mais leves às mais severas. Existe um amplo grau de variação nos sintomas entre diferentes indivíduos com a mesma mutação.

O grau de aumento do fígado e do baço, a extensão das deficiências de glóbulos vermelhos e de plaquetas (anemia e trombocitopenia) e o desenvolvimento da doença óssea variam entre os indivíduos.

Pessoas com grave aumento do fígado e baço podem não ter doença óssea. O inverso também é possível. Por exemplo, os sintomas da doença óssea se manifestam como fraturas frequentes, que acabam danificando as articulações.

A doença de Gaucher tipo 1 é a forma mais comum da doença e afeta principalmente jovens e adultos. O acúmulo de glicosilceramida no fígado e no baço leva ao seu aumento (hepatomegalia e esplenomegalia). O baço pode inchar enormemente e causar alterações secundárias no sangue, incluindo baixos níveis de glóbulos vermelhos (anemia), plaquetas (trombocitopenia) e glóbulos brancos (leucopenia). Infartos esplênicos também podem ocorrer. Cirrose do fígado, levando a veias dilatadas na traquéia (varizes esofágicas) também pode se desenvolver. No tipo 1 da doença não há sintomas neurológicos. No entanto, tem havido relatos de um aumento da taxa de doença de Parkinson e doença dos nervos periféricos entre algumas pessoas com doença de Gaucher tipo 1.

A doença de Gaucher no esqueleto resulta em deformidades ósseas, fraturas e destruição de alguns tecidos ósseos (necrose asséptica).

Sem tratamento, a progressão varia muito, desde anormalidades sangüíneas graves e doença óssea que se manifesta na infância, até o aumento assintomático do baço, apresentando-se primeiro quando os indivíduos estão na faixa dos 70 ou 80 anos. A doença óssea pode resultar em mobilidade severamente limitada.

Nos tipos 2 e 3 da doença de Gaucher, o sistema nervoso é afetado antes do nascimento. Esses dois tipos têm sintomas diferentes e padrões de progressão diferentes, dependendo da rapidez com que a glucosilceramida se acumula. A acumulação ocorre mais rapidamente no tipo 2.

Nenhuma célula de Gaucher se acumula no sistema nervoso central. No entanto, as células nervosas são destruídas, fazendo com que as pessoas com doença de Gaucher desenvolvam doenças neurodegenerativas progressivas, incluindo epilepsia. Suas memórias também podem se deteriorar. Uma hipótese é que uma substância tóxica (glicosilfosfose) se forma, destruindo as células cerebrais. Outra teoria é que as células de Gaucher se acumulam em torno dos vasos sanguíneos do cérebro, cortando o suprimento de sangue e danificando as células cerebrais.

Tipo 2, ou tipo neuropático infantil agudo (células nervosas danosas), é raro, mas encontrado em todo o mundo. É uma doença grave, rapidamente progressiva, que causa aumento do fígado e do baço durante os primeiros meses de vida. De cinco a seis meses, anormalidades nos núcleos dos nervos cranianos e nos gânglios da base causam sintomas neurológicos. Os sintomas incluem: dificuldade para abrir a boca (trismo), estrabismo (estrabismo), hiperextensão severa e arqueamento da cabeça, pescoço e coluna vertebral e outros sintomas e reflexos anormais associados ao tronco encefálico. Estes sintomas, por vezes, levam a problemas de deglutição. A comida pode entrar nas vias aéreas (aspiração) levando a pneumonia. Contrações musculares involuntárias dos cordões laríngeos (laringospasmos) podem ocorrer. A aparência e a distribuição dos danos cerebrais indicam que a lesão ocorreu, pelo menos parcialmente, antes do nascimento. A maioria das crianças morre antes dos dez anos de idade. Algumas crianças podem viver até dois ou três anos de idade.

O tipo 3, ou o tipo neuropático juvenil, é extremamente raro, exceto no norte da Suécia. A maioria das pessoas com o tipo 3 vem das áreas de Norrbotten e Västerbotten, na Suécia (tipo Norrbotão). Várias mutações diferentes podem causar o tipo 3, mas o tipo Norrbottnian é causado pela herança de duas cópias da mutação L444P (c.1448T> C). Os sintomas esqueléticos e sanguíneos são os mesmos que no tipo 1, e os padrões de progressão também podem variar muito.

Os sintomas neurológicos incluem: dificuldade em mover o olhar rapidamente para o lado (apraxia motora ocular), estrabismo, demência cada vez mais grave, certos problemas com equilíbrio (ataxia), rigidez espástica moderada nos músculos das pernas e epilepsia. Se o baço for removido em um estágio inicial, parece acelerar a progressão da doença e afetar negativamente o prognóstico.

Diagnóstico

Para prevenir complicações e melhorar o prognóstico, é importante fazer o diagnóstico precocemente. O diagnóstico inicial é feito com base nos sintomas, particularmente na presença de fígado e baço aumentados, mas isso deve ser confirmado pelo estabelecimento de baixos níveis da enzima glicosilceramidase. O método padrão é medir a atividade da enzima em um tipo particular de célula branca (linfócitos). Quando a deficiência enzimática é confirmada, uma análise de DNA é feita para estabelecer qual mutação causou a doença. Em casos extremamente raros, onde a atividade da glicosilceramidase é normal, mas o quadro clínico indica doença de Gaucher, pode-se suspeitar de uma deficiência na proteína ativadora da saposina C.

Ambos os diagnósticos pré-natais e embrionários são possíveis. O diagnóstico de portador para parentes é possível se as mutações / mutações forem conhecidas.

Tratamento / intervenções

Atualmente não há cura para esta doença. O tratamento se concentra em aliviar os sintomas e compensar a perda de função e é adaptado à idade e ao estilo de vida do indivíduo.

A terapia de reposição enzimática (TRE) é o tratamento de primeira linha. Esta forma de tratamento tem sido usada desde 1992 e envolve uma forma modificada da enzima deficiente sendo administrada intravenosamente como uma infusão durante uma a duas horas, geralmente uma vez a cada duas semanas. As crianças pequenas podem receber este tratamento uma ou duas vezes por semana, pelo menos no início do programa de tratamento. A reposição de enzimas deve ser iniciada em um estágio inicial da doença, antes que surjam complicações.

No tipo 1 (moderada a grave), a TRE tem um efeito muito positivo em todos os sintomas. O tratamento enzimático foi tentado em alguns indivíduos com tipo 2, sem melhorar o prognóstico. No tipo 3, a TRE tem um efeito positivo nos sintomas que compartilha com o tipo 1. Embora se pense que a TRE atrase a deterioração neurológica no tipo 3, são necessários exames de acompanhamento em longo prazo antes que conclusões definitivas possam ser alcançadas. TRE pode ser usado com segurança por mulheres grávidas e lactantes.

Os efeitos do tratamento são medidos usando biomarcadores, como a quitotriosidase e o CCL18. O nível de glicosilceramida, que se acumulou como resultado da deficiência enzimática, também pode ser medido.

A terapia de redução de substrato (TRS) é outra opção de tratamento na doença de Gaucher. O Miglustat é um composto químico que inibe a síntese da enzima glicosilceramidase e reduz a produção de glucosilceramida. O tratamento com miglustat demonstrou ter um efeito positivo em pacientes com doença de Gaucher leve a moderada tipo 1. A pequena atividade degradativa residual que as pessoas com doença de Gaucher tipo 1 têm, é suficiente para lidar com a glucosilceramida produzida pelo corpo e impedir sua acumulação. No entanto, o miglustat demora mais tempo a agir do que a ERT. O Miglustat é tomado três vezes ao dia, em forma de cápsula. Esta forma de tratamento foi aprovada para o tratamento de adultos com doença de Gaucher leve a moderada tipo 1, em que o tratamento enzimático, por algum motivo, não é apropriado. As mulheres grávidas e as mães que amamentam não devem ser tratadas com miglustat, pois os efeitos do tratamento não foram totalmente estabelecidos nestes grupos específicos de pacientes. Estão em curso estudos sobre os efeitos do tratamento combinado com enzimas e miglustat nas formas mais graves da doença de Gaucher.

O transplante de células-tronco hematopoiéticas (transplante de medula óssea) foi o único método efetivo de tratamento antes da terapia de reposição enzimática. Houve algum sucesso no tratamento do tipo 3 e na forma grave do tipo 1. Como o tratamento enzimático demonstrou ser muito seguro e eficaz na doença de Gaucher, e o transplante de medula óssea está associado ao possível risco de morte prematura e complicações crônicas graves (por exemplo, doença do enxerto versus hospedeiro), essa forma de tratamento não é mais recomendada para a doença de Gaucher.

Não há relatos de transplante de medula óssea sendo usado para tratar o tipo 2. Como acredita-se que o dano ao sistema nervoso ocorra no estágio fetal, e as crianças que recebem um diagnóstico já apresentam sintomas neurológicos graves, não se pode esperar melhora forma de tratamento.

Procedimentos cirúrgicos para corrigir anormalidades dos quadris e das costas (cifose e escoliose) podem ser apropriados.

A remoção do baço (esplenectomia) deve ser evitada. Se essencial, apenas parte do baço deve ser removida.

Certas formas de medicação para combater a osteoporose estão sendo tentadas na tentativa de prevenir complicações esqueléticas.

Problemas leves de mastigação e deglutição podem, às vezes, ocorrer no tipo 3, e as crianças com o tipo 2 muitas vezes apresentam dificuldades em sugar e engolir. As dificuldades de alimentação e deglutição podem ser tão graves que se torna necessário fazer uma abertura na parede abdominal, com um tubo de alimentação aberto diretamente no estômago (gastrostomia endoscópica percutânea - PEG), através do qual todos os nutrientes essenciais podem ser dados na forma de soluções. .

Nas formas graves que se apresentam na infância, a habilitação precoce é necessária. Uma equipe de habilitação inclui profissionais com especialização em como a deficiência afeta a vida cotidiana, a saúde e o desenvolvimento. O apoio e o tratamento são oferecidos nos campos médico, educacional, psicológico, social e técnico. As medidas podem incluir avaliações, tratamento, assistência na escolha de auxílios, informações sobre deficiências e aconselhamento. Os serviços de capacitação também podem fornecer informações sobre o apoio oferecido pela autoridade local e conselhos sobre a adaptação de acomodações e outros ambientes. A família também pode precisar de ajuda para coordenar diferentes formas de assistência

A habilitação concentra-se nas necessidades existentes, pode variar ao longo do tempo e deve ocorrer em colaboração com indivíduos próximos à criança.

Os pais podem precisar de apoio psicológico quando o diagnóstico é feito e depois. Crianças e jovens também devem receber apoio contínuo de acordo com sua idade e maturidade.

Deve haver um contato próximo com a autoridade local, que pode oferecer diferentes tipos de ajuda, incluindo assistência pessoal, uma família de contato ou acomodação de curta duração, para tornar a vida diária mais fácil.

Antes do tratamento ser desenvolvido, o tempo de vida era curto, mas se o tratamento enzimático é iniciado no tempo, muitos adultos com tipo leve a moderado 1, ou tipo 3 leve, vivem uma vida relativamente normal. Adultos com tipo grave 3, mesmo com tratamento, desenvolvem maiores deficiências neurológicas e requerem habilitação continuada